赵考昌，陈国忠

（武汉大学人民医院呼吸内科，湖北 武汉 430060）

他汀类药物对慢性阻塞性肺疾病患者治疗作用的Meta分析

赵考昌，陈国忠

（武汉大学人民医院呼吸内科，湖北 武汉 430060）

目的 系统评价他汀类药物对慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的治疗作用。方法计算机检索PubMed、维普(VIP)、万方数据库、中国知网和中国生物医学文献数据库(CBM)中关于他汀类药物对慢性阻塞性肺疾病患者治疗作用的随机对照试验，检索时限为建库至2014年4月。由研究者根据GRADE系统推荐分级方法，对纳入文献进行质量评价，对符合质量标准的文献采用Review Manager 5.1和GRADEprofiler 3.6软件进行Meta分析。结果共纳入12篇研究，Meta分析结果显示：他汀类药物对慢性阻塞性肺疾病患者FEV1%预计值和FEV1/FVC的改善作用与对照组比较差异有统计学意义[WMD=3.30，95%CI(1.25，5.35)，P=0.002；WMD=4.05，95%CI(2.52，5.58)，P＜0.000 01]；同时与对照组比较，他汀类药物可显著降低慢性阻塞性肺疾病患者C反应蛋白(CRP)水平，差异有统计学意义[WMD=-1.19，95%CI(-1.67，-0.71)，P＜0.000 01]。结论现有研究显示他汀类药物可显著改善慢性阻塞性肺疾病患者肺功能并降低其全身炎症反应，值得在临床上推广。

慢性阻塞性肺疾病；他汀类药物；系统评价；Meta分析

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种复杂的慢性进展性气道炎症疾病，以气流持续受限为主要特征，严重影响患者劳动能力和生活质量，给社会造成巨大的经济负担[1]。其发病机制为异常增强的炎症反应的持续存在和多种炎症细胞的浸润和炎症因子的释放[2]，但现有药物治疗并不能完全缓解慢性阻塞性肺疾病患者临床症状和降低其病死率。

他汀类药物作为羟甲基戊二醛单酰辅酶A (HNG-CoA)还原酶抑制剂，可显著降低血清胆固醇水平和心血管疾病的发病率。目前国内外多项研究发现他汀类药物还具有强大的免疫调节和抗炎作用，可抑制多种炎症因子的释放和炎症细胞的浸润，有研究表明长期口服他汀类药物可显著改善COPD预后[3]，故他汀类药物对慢性阻塞性肺疾病患者的治疗作用日益引起诸多学者的关注，但其治疗作用仍存在争议，本研究应用循证医学的方法，对他汀类药物治疗COPD患者的随机对照实验进行Meta分析，以期为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献的纳入标准

1.1.1 研究设计 他汀类药物对慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者治疗作用的随机对照实验(RCT)。

1.1.2 研究对象 COPD患者，英文文献所选患者应符合COPD全球倡议(GOLD)制定的诊断标准[4]，中文文献所选患者应符合2007年中华医学会呼吸病分会制定的慢性阻塞性肺病诊治指南中的诊断标准[5]。

1.1.3 干预措施 试验组在常规治疗基础上加用他汀类药物，对照组为常规治疗。

1.1.4 结局指标 结局指标采用肺功能指标中的FEV1/FVC(第一秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比，%)、FEV1%预计值(第一秒用力呼气容积占预计值的百分比)和炎症指标C反应蛋白(CRP)。

1.2 文献排除标准 (1)合并其他严重的心、肝、肾、内分泌等全身性疾病；(2)研究时间短(＜1周)，不能有效反映研究结果者；(3)数据资料不完全者；(4)样本量较小者(＜10)；(5)重复发表者。

1.3 检索策略 检索PubMed、维普(VIP)、万方数据库(Wanfang Date)、中国知网(CNKI)和中国生物医学文献数据库(CBM)中相关文献，其中英文检索词为“COPD、Chronic obstructive pulmonary disease、statins”；中文检索词为“COPD、慢性阻塞性肺疾病、他汀类药物”，文献检索的起止时间从建库到2014年4月。

1.4 文献质量评价

1.4.1 文献提取 由两名独立的研究人员对每篇RCT的题目和摘要进行审查，纳入符合入选标准的文献，并阅读文献全文，提取每篇RCT的样本、试验设计、结局指标等内容。

1.4.2 偏倚风险评估 根据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估方法对纳入的RCT进行评估，评估的领域如下：(1)随机分配方案的产生；(2)隐蔽分组；(3)对患者和医生实施盲法；(4)对资料收集和分析人员实施盲法；(5)结果数据完整；(6)无选择性结果报告；(7)影响真实性的其他潜在危险。我们对每篇RCT根据以下标准进行偏倚风险评估：“是”表示低偏倚风险；“否”表示高偏倚风险；“不清楚”表示文献对偏倚评估未提供足够或不确定的信息。

1.4.3 证据的整体质量 应用GRADE系统推荐分级方法评价证据质量，证据质量分为高等级、中等级、低等级、极低等级四个等级。其中，降低证据质量的因素有：①研究的局限性；②结果不一致性；③间接证据；④结果不精确；⑤存在发表偏倚。增加证据质量的因素有：①效应值较大；②可能的混杂因素会降低疗效；③存在剂量-效应关系。

1.5 统计学分析 采用Review Manager 5.1软件对资料进行Meta分析，所选用的计量资料指标采用WMD作为分析统计量，效应量以95%CI表示，首先通过χ2检验确定研究对象间是否存在异质性，若P＞0.1，I2＜50%可认为多个同类研究具有同质性，可选用固定效应模型进行Meta分析；如果P＜0.1，I2≥50%，但临床上判断各组间具有一致性需要进行合并时，则选用随机效应模型。如果P＜0.1且无法判断异质性的来源，则不进行Meta分析，采用描述性分析。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况 初检出相关文献218篇，经阅读文题和摘要，踢除重复发表和不符合纳入标准的文献164篇，纳入54篇临床随机对照研究。进一步阅读全文，排除不符合文献纳入标准者，最终纳入12篇RCT[6-17]。其中中文8篇[6-13]，英文4篇[14-17]。纳入研究的一般情况详见表1。文献筛选流程见图1。

表1 纳入研究一般情况

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的偏倚风险评价 根据Cochrane协助网推荐的偏移风险评估办法，在纳入的12项研究中5项研究[8，14-17]随机分组方案明确，1项研究[11]按住院号单双分组，1项研究[7]未采用随机分组，其余5项研究随机方案产生不清楚；3项研究采用隐蔽分组[15-17]，其余9项研究对隐蔽分组描述不清楚；4项研究[6，15-17]对患者和治疗医师采取盲法，2项研究[9，14]未对患者和治疗医师采取盲法，余6项研究对是否对患者和治疗医师采取盲法描述不清楚；12项研究[6-17]均未对资料收集和分析人员实施盲法；12项研究[6-17]均报告了完整的结果数据；12项研究对选择性报道的描述均不清楚，12项研究均不具有其他偏倚风险因素(见表2)。

表2 纳入研究的偏移风险评估

2.3 GRADE系统推荐分级 本研究中主要采用了三个结局指标，分别为FEV1/FVC、FEV1%预计值和炎症指标C反应蛋白(CRP)。其中FEV1/FVC和FEV1%预计值的GRADE系统推荐分级均为中等等级，CRP的GRADE的系统推荐分级为低等级。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 他汀类药物对慢性阻塞性肺疾病患者FEV1%预计值的影响 九个研究[6-8，10，12-15，17]报道了他汀类药物对慢性阻塞性肺疾病患者FEV1%预计值的影响。异质性检验得P=0.47＞0.1，I2=0%＜50%，各个研究具有同质性，选用固定效应模型进行Meta分析，试验组(常规治疗+他汀类药物)257例，对照组(常规治疗组)257例，结果显示：两组差异有统计学意义[WMD=3.30，95%CI(1.25，5.35)，P=0.002]，见图2。

2.4.2 他汀类药物对慢性阻塞性肺疾病患者FEV1%/FVC的影响 十一个研究[6-15，17]报道了他汀类药物对慢性阻塞性肺疾病患者FEV1/FVC的影响。异质性检验得P=0.13＞0.1，I2=35%＜50%，各个研究具有同质性，可选用固定效应模型进行Meta分析，试验组(常规治疗+他汀类药物)327例，对照组(常规治疗组)299例，结果显示：两组差异有统计学意义[WMD=4.05，95%CI(2.52，5.58)，P＜0.000 01]，见图3。

2.4.3 他汀类药物对慢性阻塞性肺疾病患者血清C反应蛋白的影响 四项研究[9-10，14，16]报道了他汀类药物对慢性阻塞性肺疾病患者C反应蛋白水平的影响。异质性检验得P=0.76＞0.1，I2=0%＜50%，各个研究具有同质性，选用固定效应模型进行Meta分析，试验组(常规治疗+他汀类药物)145例，对照组(常规治疗组)140例，结果显示：两组差异有统计学意义[WMD=-1.19，95%CI (-1.67，-0.71)，P＜0.000 01]，见图4。

图2 他汀类药物对慢性阻塞性肺疾病患者FEV1%预计值影响的Meta分析

图3 他汀类药物对慢性阻塞性肺疾病患者FEV1/FVC影响的Meta分析

图4 他汀类药物对慢性阻塞性肺疾病患者C反应蛋白影响的Meta分析

3 讨论

慢性阻塞性肺疾病是一种严重危害人类健康、慢性进展的气道炎症性疾病，以患者肺功能进行性下降和全身炎症反应的持续存在为主要特征。目前以支气管扩张剂为主的治疗方案并不能显著改慢性阻塞性肺疾病患者生活质量和长期生存率，而具有强大免疫调节和抗炎作用的他汀类药物在慢性阻塞性肺疾病中的治疗作用日益引起关注。

研究表明他汀类药物能够抑制多种炎症因子如TNF-α、IL-6、IL-8的表达和降低许多血清炎症标志物如CRP的水平，从而对炎症反应各阶段产生抑制作用；他汀类药物还可通过激活磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶Akt通路，提高血管内皮细胞eNOS活性，促进NO的生成，减少氧自由基生成，从而发挥抗氧化作用和改善内皮功能[18]；此外他汀类药物还可通过拮抗内皮素引起的血管收缩、血管平滑肌细胞增殖作用，减轻肺血管重构，改善肺血管瘀血和减少肺血管微小血栓形成。

多项临床对照试验表明长期应用他汀类药物能够降低COPD并发心血管疾病的风险[14]和改善COPD继发的肺动脉高压[19]，长期口服他汀类药物可以显著降低COPD患者急性发作次数[20]和病死率[21-22]。本系统评价结果显示，长期口服他汀类药物可以显著改善COPD患者肺功能和降低COPD患者C反应蛋白的水平，进而改善患者全身炎症反应和生活质量，值得在临床上进一步推广。

此次系统评价的缺陷在于治疗时间存在差异，可能对最后结果产生影响，此外，药物剂量有所不同，不同剂量对治疗效果的影响未进行评估；此外部分研究样本量较小，可能对最终结果产生影响，故仍需要开展大样本、多中心、方法科学和规范的高质量RCT，以进一步证实本研究结果。

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Meta-analysis:effect of statins in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease.

ZHAO Kao-chang,CHEN Guo-zhong.
Department of Respiratory Medicine,People's Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

ObjectiveTo evaluate the effect of statins in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)systematically.MethodsPubMed,Wanfang Data,VIP Data,CNKI and CBM were searched for researches of Randomized controlled trials(RCTs)on statins in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease,with time limited from the databases'establishment dates to April 2014.The included researches were evaluated based on the GRADE system,then meta-analysis on the qualified researches were performed by adopting Review Manager 5.1 and GRADE profiler 3.6.ResultsThe meta-analysis of all twelve researches showed that the difference of predicted FEV1%and FEV1/FVC between the two groups was statistically significant [WMD=3.30,95%CI(1.25,5.35),P=0.002;WMD=4.05,95%CI(2.52,5.58),P＜0.000 01];Meanwhile,by comparing with the control group,patients in the treatment group showed an obvious lower C-reactive protein(CRP)level [WMD=-1.19,95%CI(-1.67,-0.71),P＜0.000 01].ConclusionThe current evidence showed that statins can significantly improve lung function and systemic inflammatory responses in COPD patients,and is thus worthy of application.

Chronic obstructive pulmonary disease;Statins;Systematic review;Meta-analysis

R563

A

1003—6350（2015）02—0272—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.02.0097

2014-05-15)

陈国忠。E-mail：guozhongch6389@163.com