新型非典型抗精神病药物的应用及研究进展

董佳丽*常艳玲 黄震 顾珽

（上海信谊万象药业股份有限公司 上海 201703）

摘 要典型抗精神病药能减少精神分裂症的阳性症状，却伴发锥体外系不良反应。新型非典型抗精神病药物相比已有的典型抗精神病药物，具有疗效好、不良反应小等优点, 有望为精神分裂症的治疗开创新的局面。本文从药物应用方面综述了自2000年上市的一些非典型抗精神病药物的最新研究进展，期待越来越多的新型非典型抗精神病药物能应用于临床，更好地服务患者。

关键词非典型抗精神病药物 帕利哌酮 阿立哌唑 鲁拉西酮

Research progress and application of new atypical antipsychotics

DONG Jiali*, CHANG Yanling, HUANG Zhen, GU Ting

(Shanghai Sine Wanxiang Pharmaceutical Co. Ltd., Shanghai 201703, China)

ABSTRACTTypical antipsychotics result in extrapyramidal side-effects though they can alleviate positive symptoms. Atypical antipsychotics with good potency and less side-effect will start a new era in the field of antipsychotics. This review summarizes the recent advances in the application of atypical antipsychotics agents approved since 2000 in the treatment of schizophrenia. We expect that more and more new atypical antipsychotics can be applied to the clinic to serve the patient better.

KEY WORDSatypical antipsychotics; paliperidone; aripiprazole; lurasidone

近年来精神疾病已经成为威胁人类健康的主要疾病之一，目前患者约占世界总人口的1%，越来越受到社会的广泛关注。自1952年氯丙嗪问世至今，抗精神病药物已经历了60多年的发展，其开发研究也有了很大的进展，大量新型抗精神病药物进入各期临床试验，一些新药在部分国家获准上市，这些新药的临床使用，给精神疾病的药物治疗带来了新希望。

1 典型抗精神病药物

20世纪50年代出现了以氯丙嗪和氟哌啶醇为代表的抗精神病药物，由于其抗精神病作用与阻滞多巴胺D2受体有关，通过阻断中脑-边缘-皮质多巴胺（DA）通路D2受体，发挥抗精神病作用[1]。随之开发了一系列D2受体阻断剂的传统抗精神病药，即典型抗精神病药物，又称第一代抗精神病药。此类药物临床的共同特点是，对精神分裂症的阳性症状有肯定的疗效，但对阴性症状疗效较差，且影响认知功能，不良反应较多，可能引起锥体外系运动障碍，对心血管及肝脏毒性较大，用药剂量越大，所引起的不良反应越明显。因此临床上这类药的使用率越来越低，渐被新一代抗精神病药所代替[2-3]。

2 非典型抗精神病药物

20世纪60年代末出现了氯氮平（clozapine，商品名Leponex、Clozaril、Fazoclo），因与多种受体有亲和力而被称为非典型抗精神病药，又称第二代抗精神病药。受氯氮平的启发，人们开发了一系列的非典型抗精神病新药，如利培酮（risperidone，商品名Risperdal）、奥氮平（olanzapine，商品名Mestinon、Zyprexa）、喹硫平（quetiapine，商品名Seroquel）、齐拉西酮（ziprasidone，商品名Geodon）、阿立哌唑（aripiprazole，商品名Abilify）、帕利哌酮（paliperidone，商品名Invega）、伊潘立酮（iloperidone，商品名为Fanapt）等[4]。这类药物对精神分裂症有比较好的疗效，在阳性、阴性症状或认知功能方面的治疗作用比较强，较少或不会引起锥体外系反应，较少因催乳素水平升高而导致内分泌不良反应，如月经紊乱、溢乳等[5]，具有一定的临床优势。由于安

全性好、不良反应少，普遍认为非典型抗精神病药物应作为治疗精神分裂症的一线药物，且应在患者首次发病时优先应用。

2.1 阿立哌唑

阿立哌唑是一种苯丁哌唑嗪类抗精神病药。1988年由日本大冢制药有限公司开发，经历了Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床试验，阿立哌唑显示出起效快、安全性高及耐受性好等临床特性，2002年在国外上市用于临床治疗精神分裂症。美国FDA于2001年10月接受备审，2002年11月15日正式批准用于治疗精神分裂症。

阿立哌唑的抗精神病药效作用与D2受体及5-HT1A受体的部分激动作用和5-HT2A受体拮抗作用有关，它是D2受体部分激动剂，D1受体激动剂，被称为“多巴胺系统稳定剂”的药物，它能在DA能神经传递水平降低时增强神经传递，而在亢进时降低神经传递功能，在治疗精神分裂症时，它能下调亢进的DA活性，改善阳性症状；上调低兴奋状态的DA神经元，改善阴性症状和认知功能；同时维持正常的DA生理功能，不影响运动功能和催乳素水平[6]。

曾志强等[7]通过观察比较阿立哌唑和利培酮对精神分裂症的疗效，得出阿立哌唑在治疗精神分裂症上与利培酮疗效相当，但阿立哌唑适用性更为广泛，不但可以提高患者的治疗依从性，改善生活质量，而且在治疗过程中副反应小，阿立哌唑相对利培酮而言，不影响体重和血清泌乳素水平，锥体外系发生率低且轻微，是治疗精神分裂症较理想的药物。

2.2 帕利哌酮

帕利哌酮，也叫9-羟利培酮，为苯丙异噁唑衍生物，是利培酮在血浆中的活性代谢产物，药理作用与利培酮相似[8]，但不完全相同，主要通过拮抗5-HT2A和多巴胺D2受体发挥抗精神病的作用，对其他5-HT受体亚型如5-HT2C、5-HT1D和5-HT1A的亲和作用起着辅助治疗的作用[9]。

帕利哌酮于2006年12月被美国FDA批准用于治疗精神分裂症并在美国率先上市，随后在欧洲和亚洲不同国家先后上市，2008年9月，帕利哌酮缓释片获得中国药监局的审核批准，商品名为芮达。运用独特的渗透性控释口服给药系统技术，保证了准确、恒定地24 h药物释放过程，使得服药更加方便，也加快了药物起效时间，让患者获得更好的依从性和更快的症状控制[10]。那万秋等[11]通过使用帕利哌酮和利培酮同时治疗和观察80例精神分裂症患者，以阳性和阴性症状量表评估疗效，帕利哌酮显示出良好的治疗效果，安全有效，较利培酮不良反应少且轻微，独特的渗透性控释口服给药系统，每天服药一次，患者的顺应性好，利于作为临床的一线用药。

2.3 伊潘立酮

2009年5月6日，由美国Vanda Pharma公司开发的抗精神病药伊潘立酮获得FDA批准在美国上市，该药用于治疗成年人精神分裂症[12]。伊潘立酮属于5-HT2/D2受体拮抗剂，对多巴胺D3受体也有很高的亲和力，对肾上腺素α1受体、多巴胺D4受体、5-HT6和5-HT7也具有适当的亲和力，对5-HT1A、多巴胺D1和组胺H1受体有较低的亲和力，表明其为一个潜在的具有较少副作用的广谱抗精神病药物[13]。

2.4 阿塞那平

阿塞那平（asenapine）是治疗精神分裂症和双相障碍的新药，由辉瑞公司与欧加农生物技术公司共同开发，于2009年在美国首次上市，它是通过对四环类抗抑郁药米安色林（mianserin）进行结构改造而发现的新型非经典抗精神病药。本品是一个外消旋混合物，对5-HT2和D2受体具有双重拮抗作用。I期临床中，本品口服产生严重的心脏中毒作用。于是，改为经舌下或颊给药，基本避免了心血管不良反应的发生[14]。Mcintyre等[15]报道的为期3周的阿塞那平治疗双相I型障碍狂躁或混合型发作的临床研究中，阿塞那平组194例，安慰剂组104例，奥氮平组191例，在治疗的第二天，阿塞那平组和奥氮平组相较于安慰剂组的YMRS评分就出现明显的改善（均P＜0.01）。

2.5 齐拉西酮

齐拉西酮（ziprasidone）是一种新型的苯异噻唑哌嗪类抗精神病药物，由辉瑞制药公司开发研制，2007年口服胶囊在中国上市，2012年速效针剂上市[16]。它具有多巴胺D2受体以及5-HT2A受体、5-HT2C受体和5-HT1D受体拮抗作用及5-HT1A受体的强激动作用，并对NE、5-HT的再摄取具有轻度抑制作用[17]。有研究表明齐拉西酮最常见的不良反应为嗜睡、静坐不能、头痛等，同时能阻断钾离子流并延长心室复极时间，导致QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速（torsades de pointes，TDP）等[18-19]。未发现QTc间隔延长大于20%或者＞

450 ms的情况[20]。Biederman等[21]有关齐拉西酮单药治疗21例青少年躁狂患者的开放性8周前瞻性研究结果示，齐拉西酮治疗8周后患者QT间期值无延长。

2.6 鲁拉西酮

鲁拉西酮（lurasidone，商品名为Latuda）属于苯并异噻唑衍生物，为多巴胺D2和5-羟色胺2A（5-HT2A）受体拮抗剂[22]。2010年10月28日FDA批准鲁拉西酮上市，用于治疗成人精神分裂症[23]。在Nakamura等[24]进行的鲁拉西酮治疗急性精神分裂症的双盲对照研究中，入组的患者被随机分为鲁拉西酮组和对照组各90例，研究表明鲁拉西酮有较好的耐受性，没有代谢和心电图参数的改变，鲁拉西酮与安慰剂发生的锥体外系反应无明显差异，在治疗精神分裂症上安全有效。但鲁拉西酮最常见的不良反应有嗜睡，静坐不能，恶心，帕金森症以及烦乱，老年痴呆性精神病患者服用该药有增加死亡率的风险。Citrome[25]在一项短期试验中用计算NNH来表达用药风险，NNH值越大，不良反应发生率越低。嗜睡的发生具有剂量相关性，鲁拉西酮的剂量为120、80、40 mg/d时嗜睡发生率分别为26.5%、23%、19%，NNH值分别为6、8、11。

2.7 喹硫平

2000年国产喹硫平完成了Ⅰ、Ⅱ期临床试验后被批准上市。2007年喹硫平缓释片seroquel XR获得FDA批准上市。喹硫平为多种神经递质受体拮抗剂，对5-HT2受体具有高度的亲和力，且大于对脑中多巴胺D1和多巴胺D2受体的亲和力[26]。喹硫平对组胺H1受体和肾上腺素能α1受体同样有高亲和力，对肾上腺素能α2受体亲和力低，但对胆碱能毒蕈碱受体或苯二氮䓬受体基本无亲和力。喹硫平对治疗精神分裂症的阳性和阴性症状均有效，不良反应少，具有良好的耐受性和依从性[27]。对内分泌系统的影响小于利培酮，未发现乳泌及月经改变。锥体外系反应发生较利培酮轻，可提高治疗依从性，可以说奎硫平是一种有效的，安全的抗精神病药[28]。

3 临床应用及不良反应

与典型抗精神病药相比，新型非典型抗精神病药的锥体外系反应、迟发性运动障碍等的发生率明显减少，但仍不可避免地存在一些不良反应，主要包括：易引起狂躁；增加代谢综合征发生的风险；增加心血管疾病发病率；可引发锥体外系症状和持发性运动障碍；易产生抗胆碱能不良发应。新型抗精神病药的一些少见的不良反应有：喹硫平引起弥散性肌肉痛、过度通气；利培酮、奥氮平可以引起肌张力障碍[29]、多动腿综合征、脂肪肝、躁狂发作；帕利哌酮引起的帕金森综合症、静坐不能、迟发型运动障碍等[30]；齐拉西酮引起的神经阻滞药恶性综合征等[31]，但一般情况下较少发生。齐拉西酮对5-HT2A受体的阻断作用会引起体重增加[32]，头痛、腹痛、消化不良和便秘，齐拉西酮最危险的不良反应当数QT间期延长，可导致心律失常或猝死。

4 展望

非典型抗精神病药物的临床应用无疑给广大精神病患者带来了福音，但人们也同时看到新型非典型抗精神病药并非十全十美，也没有解决全部问题，更没有一个适用全部患者的特效药，有的药物还有一些严重不良反应，使得人们既对新型抗精神病药物充满好感，又对开发更新的抗精神病药充满期待，不少资深专家对未来的抗精神病新药的新的突破点进行了展望，多数认为有三类潜在受体作用机制为其发展方向，即P物质受体拮抗药、促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗药和神经降压素激动药，指出它们的抗精神病作用不可低估，或许可改变近年来精神病治疗上没有真正全新治疗方法的局面。

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收稿日期：（2014-10-29）

作者简介：*董佳丽（1976-），女，工程师，从事药物制剂研究。E-mail: spiritd76@hotmail.com

文章编号：1006-1533(2015)07-0053-04

文献标识码：C

中图分类号：R971.4