应 剑，孟庆佳，衣 喆，王春玲*

我国一些影响睡眠的营养素、食品及药食两用植物研究进展

应 剑，孟庆佳，衣 喆，王春玲*

（中粮营养健康研究院营养与代谢中心，北京 102209）

良好的睡眠对于维持人体的生理健康及精神健康至关重要。目前用于治疗失眠的镇静催眠药普遍存在一定的安全隐患，对其应用造成了限制。一些食品及药食两用植物中的活性成分可以作用于人体中枢神经系统，改善睡眠质量，且服用方式符合人们的日常饮食习惯，安全性高，是改善轻度睡眠障碍的有效替代方法。本文从睡眠的神经生物学机制出发，从临床及临床前研究证据、活性成分及作用机制等角度对符合我国法规规定的食品、营养素、药食同源植物和食品添加剂的镇静催眠活性进行分析，为我国食品工业界研发具有改善轻度睡眠障碍的功能性食品提供科学参考依据。

食品；睡眠；镇静催眠；营养素；药用植物；神经递质；临床前；临床

睡眠对人体的基本生理过程和精神健康具有重要意义。缺乏睡眠可导致疲倦、易怒和日间活动障碍，增加重症抑郁症、焦虑症、躁狂症、药物滥用、自杀和车祸的风险；此外，失眠还会影响膳食选择，导致机体免疫功能下降，增加代谢综合征、肥胖以及心血管疾病的发病风险[1]。为改善睡眠质量，药学界开发了一系列治疗失眠的药物，然而其长期使用的安全性、药物成瘾性等风险以及其他不良反应令人担忧，从而受到法律法规的严格限制。睡眠受中枢神经系统的调节，一些食品、营养素及药食同源的药用植物可以通过调节神经系统改善睡眠质量，不仅符合人们日常饮食需求，而且安全性较高。利用食品及食品成分改善轻度睡眠障碍和情绪症状有助于提高人们的生活质量，并可一定程度上避免可能存在的安全隐患。

1 睡眠及其调节机制

1. 1 睡眠阶段的划分

睡眠由生物钟、睡眠-觉醒体内平衡机制以及意志行为所控制[2]。哺乳动物的睡眠过程分为非快速眼球运动（non rapid eye movement，NREM）睡眠和快速眼球运动（rapid eye movement，REM）睡眠。NREM睡眠又可分为4 个阶段，其中第3、4阶段即深度睡眠，以脑电图δ慢波为主要特征，深度睡眠有助于恢复体力、促进生长；REM睡眠以脑电图低幅快波、肌肉松弛、心率加快为特征，与梦境及学习记忆有关[3]。

1.2 睡眠与神经递质

睡眠受中枢神经系统的主动调节，与特定脑结构及中枢神经递质的作用密切相关。与睡眠相关的神经递质主要有谷氨酸（glutamic acid，Glu）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）、乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、组胺（histamine，HIS）等。Glu系统和GABA系统广泛分布于大脑及小脑，参与睡眠-觉醒周期的调节，其中前者为兴奋性递质系统，后者则是抑制性递质系统。5-HT、DA等递质系统位于大脑的特定部位，尤其是大脑边缘系统，参与情绪、行为、记忆等多种生理功能的调控。GABA可延长NREM睡眠，Ach能激发REM睡眠，NE、DA、HIS则与觉醒相关；5-HT是褪黑激素的前体物质，可阻止或缩短REM睡眠，增加慢波睡眠，但过量的5-HT引起唤醒[4]。而目前大多数用于治疗失眠的药物以GABA（A）受体为靶点，如苯二氮卓类药物、巴比妥类药物等。但是这些药物往往导致药物耐受、成瘾等不良反应，须按照《麻醉药品和精神药品管理条例》[5]进行严格管理。

1.3 常用的睡眠研究方法

用于研究人体睡眠的方法有睡眠日记及问卷调查、脑电图、多导睡眠记录、体动记录等[6]。动物实验则常用于测定巴比妥类药物的协同作用，记录脑电图、肌电图以及通过色谱法或微透析技术测定神经递质及其代谢产物的含量。体外受体-配体结合实验等方法通常用于睡眠机制的研究[7]。

2 营养素与睡眠

2.1 宏量营养素

2.1.1 碳水化合物

碳水化合物种类多样，对睡眠影响存在差异。通常认为，升糖指数（glycemic index，GI）高的食物可延长睡眠时间，缩短入睡所需时间[8]。研究发现高GI的食物在早于睡前1 h摄入对睡眠更为有利，且高GI的固体食物比液体食物效果更佳[9-10]。

2.1.2 蛋白质

关于蛋白质影响睡眠的临床研究较少，目前的研究主要关注色氨酸和甘氨酸的作用。色氨酸是5-HT的前体，不同来源的色氨酸其体内代谢途径有所差异，从而造成其功能活性的不同。例如240 mg医药级色氨酸可改善睡眠障碍[11]；牛奶中的主要蛋白质α-乳白蛋白是色氨酸的良好来源，富含α-乳白蛋白的晚餐对健康人的中度睡眠问题无改善作用，但可使其次日觉醒后比对照组更为警觉[12]。用48 h低蛋白饮食消耗色氨酸，可使REM睡眠潜伏期增加，但不影响总睡眠时长或NREM睡眠[13]。甘氨酸是中枢神经系统的抑制性神经递质，可以缩短入睡时间，其可能的机制是促进血管舒张、降低核心温度、增加前额皮质细胞外5-HT释放[14]。

2.1.3 脂肪

脂肪对睡眠时长的影响尚存在争议。超长链不饱和脂肪酸可在松果体中转化为具有生物活性的脂质，调节褪黑激素的产生[15]；但是服用多不饱和脂肪酸胶囊后未观察到褪黑激素分泌的显著变化，也未观察到其对睡眠质量有影响[16]。

2.1.4 宏量营养素配比对睡眠的影响

摄食可诱发睡意，其程度与宏量营养素的配比相关。高脂/低碳水化合物的早餐使胆囊收缩素水平显著升高，而低脂/高碳水化合物的早餐使血浆胰岛素水平显著升高；在餐后2～3 h，前者更易使人困倦[17]。但也有研究认为，不同宏量营养素配比的膳食对白天餐后嗜睡与否没有显著区别[9]。

高能量晚餐可延长健康儿童的睡眠时间[18]，在成人则未观察到类似现象。与正常饮食相比，高碳水化合物/低脂餐和低碳水化合物/高脂餐均增加REM睡眠，其中以前者更为显著[19]；而极低碳水化合物/高脂饮食人群主要表现为NREM慢波睡眠比例的增加[10]。其机制可能与膳食脂肪的代谢、胆囊收缩素的分泌有关[17]。

2.2 微量营养素

VB12影响褪黑激素分泌，服用不同剂量的VB12有益于改善健康人的睡眠-觉醒节律[20]，缓解睡眠周期延迟症候群；也有助于改善阿尔茨海默病人的睡眠质量[21]。

VB3（烟酰胺）由食物中的色氨酸合成而来，给予外源的VB3可以增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的含量，从而减少体内色氨酸转化为机体所需VB3的消耗，使色氨酸可被应用于5-HT和褪黑激素的合成。给予VB3可以增加健康人的REM睡眠，并改善中度及重度睡眠患者的睡眠质量[22]。

VB6是色氨酸合成5-HT所必需的辅酶，一项初步的双盲对照实验发现，VB6可提高REM睡眠期间的大脑皮层兴奋性[23]。

Mg通过活化5-HT、N-乙酰转移酶促进褪黑激素合成，并增加褪黑激素从松果体中的释放[24]。此外，MgSO4对健康男性表现出GABA激动剂效应，可能是其镇静作用的机制之一[25]。

3 食品与睡眠

一些日常食用的食品也与睡眠及睡眠质量相关。一项在日本开展的研究发现由于大米GI值较高，其摄入与良好睡眠显著相关，然而面包GI值较大米低，其摄入与睡眠质量无关，面条的摄入则与不良睡眠有关[26]。通常认为牛奶有改善睡眠的作用。研究发现，这一作用的活性强度与牛奶的成分及配伍有关。产于夜间暗处的牛奶含有更多的褪黑激素，在双盲实验中表现出对老人更好的催眠作用，并能改善次日的日间活动[27]。经瑞士乳杆菌发酵的牛奶能减少觉醒次数[28]。麦芽及小麦粉可增强牛奶的催眠作用[29]，可能与小麦发芽过程中生成一系列与地西泮结构相似的化合物有关[30]。一项随机、双盲的先导性临床研究发现，每日服用两次混合酸樱桃汁（tart cherry）可缓解老年人的失眠症状，使入睡时间缩短17 min[31]，其机制可能是增加了外源性褪黑激素，并通过植物化合物的抗氧化及抗炎作用影响与睡眠-觉醒相关的细胞因子[32]。睡前1 h食用2 个猕猴桃可改善睡眠，增加睡眠总时长以及睡眠效率[33]。但由于样本量小，酸樱桃和猕猴桃的促眠作用还有待更多实验证据的支持。

4 药食同源植物与睡眠

我国传统医学在长期的实践中发展出多种改善睡眠的中药复方，具有宁心、安魂、养神、止烦作用的药材也在《本草纲目》等典籍中记载收录。一项对我国中药制剂改善失眠作用的综述发现，归脾汤和酸枣仁汤是最常见的镇静催眠类中药复方。其中，酸枣仁是使用最多的药用植物，其次依次为夜交藤、茯苓、当归、远志、柴胡、甘草、生地黄、丹参、川芎。中药复方中的药用植物从1～21种不等，临床研究报道的中药复方制剂多为汤剂[34]。根据《卫生部关于进一步规范保健食品原料管理的通知》[35]中对药食同源物品的规定，在具有镇静催眠作用的物品中，酸枣仁、百合、龙眼、茯苓、甘草、乌梅既可用作食品，又可用作药品。

4.1 酸枣仁

酸枣仁可治疗“烦心不得眠”，是中药复方酸枣仁汤的主要成分。其粉剂可以显著延长戊巴比妥钠所致小鼠睡眠时间，提高小鼠中枢5-HT的含量，使觉醒减少、NREM睡眠增多[36]。23.34%的酸枣仁乙醇提取物可延长环己烯巴比妥诱导小鼠的睡眠时间，并降低大鼠的自主活动[37]。酸枣仁中镇静催眠有效组分的最佳配伍组合为总皂苷200 mg/kg、总黄酮0 mg/kg、总生物碱20 mg/kg[38]，其中作用最强的成分是酸枣仁皂苷[39]。单体为amphibine型分子结构的14元环肽生物碱也是镇静催眠的有效成分之一[40]。此外，酸枣仁油中的不饱和脂肪酸也可抑制小鼠的自主活动次数，缩短戊巴比妥钠引起的睡眠潜伏期，延长睡眠时间[41]。

体外放射性配体结合实验及细胞实验发现，酸枣仁提取物是多巴胺受体D1（100 μg/mL）和5-HT受体5-HT1B的抑制剂[42]，5-HT1B参与抑郁、强迫症、焦虑、睡眠障碍等病理通路，其抑制剂SB 216641和GR 127935可缩短焦虑发生的潜伏期[43]。也有研究认为酸枣仁提取物作用于5-HT1A、5-HT2、GABA等受体[44]。酸枣仁皂苷A可抑制海马区谷氨酸介导的兴奋性，在递质水平起到神经抑制和保护作用[45-46]；在大鼠小脑颗粒神经元则表现为拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）诱导的神经毒性[47]。

4.2 百合

我国传统医学认为百合具有“安心定胆益智，养五脏，治颠邪狂叫惊悸”的功效，单味百合临床用量为0.5 g生药/kg。几项体内研究也发现了百合对于睡眠的作用。应用30 mg/kg百合皂苷提取物（纯度50%以上，10 倍于临床剂量）灌胃小鼠14 d，可显著延长戊巴比妥钠诱导的睡眠时间，但不影响睡眠潜伏期[48]。进一步研究发现，3.02 g/kg的57%百合总皂苷可显著增加5-羟色氨酸（5-hydroxytryptophane，5-HTP）所致的小鼠甩头次数，但不会增强育亨宾（有强肾作用，能选择性地阻断突触前的α2受体，促进去甲肾上腺素的释放，多被用来增强性功能）对小鼠的致死作用，表明百合总皂苷可作用于5-HT系统[49]。0.25、0.50、1.00 g/kg的百合安眠汤均能明显减少小鼠自发活动次数，高、中剂量的百合安眠汤均能增强戊巴比妥钠对自主活动的兴奋作用，1.00 g/kg的百合安眠汤可明显延长戊巴比妥钠诱导的睡眠时间[50]。由百合、酸枣仁、五味子为主要原料的百合胶囊连续30 d经口灌胃小鼠后，能显著延长中、高剂量组戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠时间及缩短小鼠睡眠潜伏期时间[51]。

4.3 龙眼

龙眼具有“安志强魄，主思虑伤脾，健忘怔忡”的功效，用于归脾汤。龙眼假种皮的甲醇提取物本身不能诱导睡眠，但可以增强戊巴比妥的催眠作用，其机制是促进了GABA（A）受体的表达[52]。日本科学家以“增加小鼠冲突缓解实验的饮水次数”这一活性为指标，鉴定其主要活性成分为：腺苷、腺嘌呤和尿苷[53]。

4.4 茯苓

茯苓“久服，安魂养神”，茯神是茯苓菌核中间带松根的部分。研究发现，茯苓、茯神水煎液无直接催眠作用，但可以协同戊巴比妥钠对中枢系统发挥抑制作用，茯神的作用强于茯苓[54]。茯苓中的羧甲基茯苓多糖能增强硫喷妥钠的作用，和茯苓总三萜类似，都是茯苓中枢抑制作用的活性成分[55]。

4.5 甘草

甘草“除惊悸烦闷”、“安魂魄”，可用于甘麦大枣汤。小鼠腹腔注射50 mg/kg甘草浸膏可显著减少小鼠的自发活性，并明显加强巴比妥钠对小鼠的催眠作用，注射250 mg/kg则可明显延长小鼠无巴比妥钠的睡眠时间[56]。在HEK-293细胞中表达人5-HT转运蛋白（hSERT），结果发现光甘草定（甘草中的主要成分）、4’-O-methylglabridin和光甘草素能抑制5-HT重摄取，抑制率分别为60%、53%、47%。其中，光甘草定的抑制作用具有量效关系。25 mg/kg甘草能增强抗缬草和阿普唑仑的抗焦虑作用，但其机制尚未明确[57]。

4.6 乌梅

乌梅水煎液可显著延长戊巴比妥钠所致小鼠睡眠时间，具有一定的镇静催眠和抗惊厥作用[58]。

5 食用天然香料与睡眠

根据GB 2760—2011《食品安全国家标准 食品添加剂使用标准》规定，一些国外的传统药用芳香植物或其挥发油在我国可以作为天然香料用于食品[59]。其中，薰衣草油和香蜂草具有一定的镇静催眠作用。

5.1 薰衣草油

薰衣草是薄荷的一种，最早被古希腊人所用。挥发性的薰衣草油是具有药理活性的主要部分，其中最主要的活性成分为芳樟醇。薰衣草精油蒸汽具有镇静作用，吸入薰衣草油或单独吸入芳樟醇均可以减少交感神经系统活性，降低血浆中的NE和DA水平[60]。体外实验发现芳樟醇可改善脑GABA受体的功能[61]，并在较低剂量条件下抑制Glu受体[62]，具有镇静活性。Silexan是欧洲的一种薰衣草油制剂，口服Silexan可用于治疗焦虑引起的睡眠障碍，可以改善睡眠质量、延长睡眠持续时间，而不会引起其他不良的镇静反应[63]。

5.2 香蜂草

香蜂草也是薄荷的一种，16世纪的科学家认为香蜂草可以“驱走心头的愁云”，睡前饮用一杯香蜂草茶仍是现代治疗失眠的流行方法。一项对照临床实验发现，一次性服用600～1 600 mg干燥香蜂草可在随后1～6 h表现出对人体的镇静作用[64]。动物实验表明，香草醛和柠檬醛是香蜂草发挥镇静催眠作用的主要活性成分[65-66]。此外，香蜂草中的迷迭香酸、乌索酸和齐墩果酸可以抑制大鼠脑组织的GABA转氨酶，从而干扰GABA代谢，提高脑中GABA的含量，降低神经系统兴奋性[67]。

然而，由于芳香植物及其挥发油的香味本身就有缓解焦虑、改善情绪的作用，且其体内药代动力学数据不足以支持其药理活性研究，因此芳香植物的作用机制还面临许多质疑，难以断定其功效即来源于其特定活性成分的药理作用，因此还需要进一步的研究予以证实。

6 结 语

近年来，越来越多的研究表明一些营养素、食品和传统药用植物对睡眠质量存在一定影响，具有开发成为改善轻度睡眠障碍功能食品的可能。但是这一领域的研究尚不充分，主要有以下几点缺陷：

虽然目前国内外研究获取了一系列食品及食品成分改善睡眠的研究证据，但是缺少足够的临床数据支持。不少研究停留在体外实验和动物实验等初级阶段，一方面，一些在体外具有药理活性的物质在体内吸收效果较差，难以达到活性水平；另一方面，体外及动物实验难以完全模拟人体，需要更多临床实验证据的支持。

植物的不同部位具有不同活性，单一的活性成分与整体植物的作用也存在差异，不能一概而论。如西番莲抗焦虑的研究应用的是全草或者花的提取物，而不是其果实百香果；香蜂草的活性成分也存在于其他药用植物中，但这些植物却未表现出与香蜂草同样的功效。

传统医学中具有宁心、安魂、养神、止烦等作用的药食同源物品具有改善睡眠的潜力，但现有的对其药理活性及机制的研究较少，仍需更多的研究数据支持。

植物提取物的研究标准化程度低，在一定程度上影响了研究成果的转化应用。

鉴于中枢神经系统的复杂性，安全性研究至关重要。对于具有镇静催眠作用的物品，除了活性研究之外，对其安全性的考察也应并行，如成瘾性、是否存在对学习记忆的不良影响等。

为开发适用于普通消费者的功能性食品，在未来的工作中，应对常见食品的镇静催眠作用开展系统的筛选、比较，发现最佳原料及配比，开发标准化工艺，对具有突出活性和较高安全性的产品进行大规模人群实验的验证。这将有助于减少镇静催眠类药物的使用，促进我国居民的生理及精神健康，在一定程度上减少与睡眠障碍相关的医疗负担。

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Advances in Research of Sedative and Hypnotic Effects of Nutrients, Foods and Medical Plants in China

YING Jian, MENG Qingjia, YI Zhe, WANG Chunling*
(Nutrition and Metabolism Center, COFCO Nutrition and Health Research Institute, Beijing 102209, China)

Sleep rhythm is regulated by the central nervous system. A good night’s sleep is essential for maintaining physical and mental health. Hypnotic drugs can improve the quality of sleep; however, because of possible safety problems, their applications are restricted. Alternative methods are required, especially for treating mild somnipathy. Some foods and medicinal plants used in the daily diet can regulate the central nervous system and improve sleep quality. Thus, functional foods can be a safe alternative method to apply in somnipathy. In this review, in order to provide scientific evidence for the food industry to develop functional foods for reducing sleep disturbance, food and food additives which meet the requirements of laws and regulations in China are investigated. This paper starts with a review of the neurobiological mechanisms of sleep and subsequently describes the clinical and preclinical evidence for foods, nutrients and medicinal plants used for improving sleep quality and quantity. Based on data from modern pharmacological studies, active components and their mechanisms of improving sleep quality and quantity are also summarized. Meanwhile, strict clinical trials of standard preparations are needed in the future, and safety assessments are also required.

food; sleep; sedative and hypnotic effects; nutrient; medicinal plant; neurotransmitter; preclinical; clinical

TS201.4

A

10.7506/spkx1002-6630-201511049

2014-07-01

应剑（1984—），女，工程师，博士，研究方向为药用植物的开发与利用。E-mail：yingjian@cofco.com

*通信作者：王春玲（1972—），女，高级工程师，博士，研究方向为营养学。E-mail：wangchunling@cofco.com