哈尔滨医科大学附属第二医院（150001）陈墨洋 赵勇华 李晶媛 李树臣

近年来，我国结核患病率呈上升趋势，而结核病的治疗又存在治疗时间长、联合用药多、不良反应多等特点，极大地影响了患者在治疗中的依从性。而有研究表明初治肺结核患者一线抗结核治疗方案的临床治愈率达90%以上[1]，但在抗结核治疗的2个月内药物性肝损害发生率约为40%。因此，有效的预防治疗过程中肝损害的发生，对于提高结核病的治愈率至关重要。由于在临床治疗中辅以护肝药物百赛诺（双环醇片）预防药物性肝损害已有很多成功的案例[2][3][4][5]，因此本研究就25例结核患者作一观察报告。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择哈尔滨医科大学附属第二医院感染病科门诊2014年1月～2014年12月就诊的初治结核患者并告知加用护肝药物双环醇片并征得同意的患者中，随机抽取 25例确诊的结核病人，其中包含2例结核性淋巴结炎患者。男性14例（56%），女性11例（44%），年龄26～63岁，平均（40±15）；患者的诊断参照卫生部《肺结核门诊诊疗规范（2012 年版) 》完成，根据病史和检查均为确诊病例[4]；25例患者肝功能均正常，初始采用标准化狼结核治疗方案；均排除基础肝病及高危因素。急性药物性肝损害（DILI）的诊断按照国家药物不良反应监测中心《常见严重药物不良反应技术规范及评价标准》执行，使用正常剂量药物4～8周后，出现连续2次检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞40U/L（正常值上限），或/和总胆红素（TBIL）＞1×ULN（正常值上限）；或出现单次检测ALT＞2×ULN（正常值上限2倍）或TBIL＞2×ULN（正常值上限）者定义为肝损害[5]。

1.2 治疗情况 按照《肺结核门诊诊疗规范（2012 年版)》推荐的药物治疗方案，25例患者按初治肺结核用药，给予2HRZE/4HR 或2H3R3Z3E3/4H3R3（H ：异烟肼，R ：利福平，Z ：吡嗪酰胺，E ：乙胺丁醇）规范治疗，同时加用双环醇片25mg，每日3次口服。

1.3 观察项目 观察患者治疗后第1周、第2周、第4周、第8周的临床症状、体征和肝肾功情况。症状包括乏力、厌食、恶心、呕吐、腹胀、肝区不适等，体征包括黄疸、肝大、腹水、精神状态等、肝功能包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、血清总胆红素（TBIL）。治疗过程中如出现药物性肝损害及发生严重药物不良反应的患者则中断或改变原治疗方案。

2 结果

规范化抗结核治疗加用双环醇治疗结束后，25例患者中有1例63岁男性发生急性药物性肝损害，ALT达到302U/L，AST为289U/L，TBIL76.26μmol/L，发生率为4%。未出现急性药物性肝损害的患者为24例，平均年龄42.3±15.0，ALT（）为56.26±0.02U/L，AST（）为48.32±0.05U/L，TBIL（）为21.41±0.03μmol/L。

3 讨论

结核病在治疗上耗时较长、联合多种药物同时应用且用药剂量大等特点突出，治疗过程中的不良反应及并发症时有发生。调查证实治疗上采用的以异烟肼（H）、利福平（R）和吡嗪酰胺（Z）为核心的化疗方案，肝损害的发生率从2.5%至34.9%[6]。国内有研究者2008年至2012年连续追踪研究发现，抗结核药物所致DILI仅次于中草药，占DILI患者的18.2%～25.9%[7]。因此在使用这些药物时及早预防药物反应，减轻患者痛苦，提高治疗依从性至关重要。

研究发现，DILI的发生时间多在用药后1周至3个月内，在1～2周和2个月左右多发。容易引起DILI的药物主要是初治肺结核所用的H 、R 和Z三种药物[8]，且这三种药物在引起DILI中起到了协同作用[9]。而《肺结核门诊诊疗规范（2012 年版)》推荐的药物治疗方案中，明确要求初治肺结核采用2HRZE/4HR 或2H3R3Z3E3/4H3R3[4]。E 是一种抑制细菌细胞壁合成的抑菌药，必须联合其他药物使用，不良反应比较少。H可以透入细胞内和病变组织中, 对细胞内、外的结核菌均有杀菌作用。H的代谢产物乙酰肼和异丙肼是产生肝损害的主要原因，除了肝脏的毒性作用，对神经系统亦有影响，因为H与维生素B6结构相似，能竞争同一酶系或两者相结合从尿中排泄增多，导致维生素B6缺乏。而维生素B6缺乏会导致脑内γ-氨基丁酸不足，遂出现中枢兴奋、头痛、惊厥、抽搐等不良反应。R是一种半抗原，能结合蛋白质附在细胞膜上，刺激机体产生抗体，不良反应以血液系统和泌尿系统损害为主，但是导致病例致死的原因大都是肝损害所致肝衰竭以及过敏性休克，因为该药在肝微粒体酶的诱导作用可以增强H的肝毒性，同时对胆红素的代谢产生竞争性抑制，易产生胆汁淤积。Z引起的肝损害与药物在肝内淤积有关[10]。

治疗过程及早给予保肝药物可以有效降低抗结核药物所致DILI的发生率。基于循证医学理念，选择了双环醇片（化学名：4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2'-甲氧羰基联苯），该药是国家一类化学新药，Ⅲ、Ⅳ期临床试验结果显示出服用方便、安全性好，有明确的保护肝细胞、改善肝功能的疗效[11]。近年研究证实，该药可以影响T淋巴细胞亚群，用药后显著增加CD4+细胞，降低CD8+细胞，从而有助于预防抗结核药物所致的肝损害。此外，双环醇对线粒体损伤及细胞核具有保护作用，通过抗氧化作用抑制自由基与膜分子的共价结合，从而维持肝细胞膜的稳定性。促使蛋白质合成，抵抗正常肝细胞的凋亡，显著减轻肝损害所致的ALT、AST升高，减轻肝细胞炎症坏死从而保护肝细胞。

此次临床观察表明，加用双环醇后DILI的发生率为4%，而且发生在敏感的高龄患者[10]。但是本例收集病例过少，有必要进一步增加病例数，验证加用双环醇治疗的有效及可行性。