詹珺斯 张媛媛

(1.四川大学华西基础医学与法医学院基础医学五年制；2.四川大学华西基础医学与法医学院药理教研室，四川 成都 610041)

单克隆抗体治疗肿瘤的研究进展

詹珺斯1张媛媛2△

(1.四川大学华西基础医学与法医学院基础医学五年制；2.四川大学华西基础医学与法医学院药理教研室，四川 成都 610041)

单克隆抗体抗肿瘤药物有独特的靶向抗肿瘤作用，在当前临床治疗中已发挥重要作用，并显示出良好的应用前景。抗肿瘤抗体药物可分为抗肿瘤抗体和抗肿瘤抗体偶联物，具体可根据作用靶点不同而分类。本文将就目前在临床上使用的单克隆抗体治疗肿瘤的研究作相应的综述。

单克隆抗体；抗肿瘤药

1975年Kohler和Milstein在《Nature》杂志上发表了“分泌预定特异性抗体融合细胞的持续培养”这一划时代意义的著名论文[1]，他们成功地将骨髓瘤细胞和产生抗体的B淋巴细胞融合为杂交瘤细胞，这种合成的杂交瘤细胞稳定、有致瘤性、能产生抗体，其分泌的抗体是由识别一种抗原决定簇的细胞克隆所产生的均一性抗体，故称之为单克隆抗体。单抗从此进入了生物制药的研究范围，在免疫和抗体技术的研究中开辟了一个新时代。尤其是近几年来由于基因工程抗体技术、鼠抗体人源化改造技术及人源性抗体制备技术的出现的迅速发展，为抗体治疗肿瘤带来了新的希望[2]。

目前，获得美国食品与药品管理局(U.S. Food And Drug Administration，FDA)批准应用于抗肿瘤的单克隆抗药物有10余种，占已批准抗体药物中的42.5%。单抗靶向药物是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定受体特异性识别。从而把药物直接导向肿瘤细胞，提高药物的疗效，降低药物对循环系统及其它部位的毒性。抗肿瘤抗体药物一般包括两类:一类是抗肿瘤抗体，这些抗体所针对的靶点通常为肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原或特定的受体；另一类是抗肿瘤抗体偶联物(Antibody-drug conjugate，ADC)，或称免疫偶联物(Immunoconjugate)，免疫偶联物由抗体与抗肿瘤物质(放射性核素、毒素和药物)两部分构成，其中与放射性核素连接者称放射免疫偶联物，与毒素连接者称免疫毒素，与药物连接者称化学免疫偶联物。此外，酶结合抗体偶联物、光敏剂结合抗体偶联物也已进入肿瘤治疗的研究范畴[3-4]。本文就目前在临床上使用的单克隆抗体治疗肿瘤的研究作相应的综述。

1 作用于细胞膜分化相关抗原的抗肿瘤单克隆抗体

细胞膜分化相关抗原(CD20、CD22、CD33、CD52、CDll7等)是前B细胞向成熟淋巴细胞分化过程中表达的，与细胞的生长和分化有关。

1.1 利妥昔单抗(Rituximab)

CD20是一种磷酸化蛋白质分子，为B淋巴细胞表面特有的分化抗原，推测其可能参与B细胞的增殖、分化、信号转导和钙离子的跨膜传递。它表达于90%以上的B淋巴瘤细胞和正常B淋巴细胞，而在造血干细胞、原始B淋巴细胞、正常血细胞以及其他组织上不表达。CD20分子具有不易脱落、与抗体结合后不内化、在人体血清中无游离形式存在等特征，因此作为治疗B细胞淋巴瘤的理想作用靶点受到了人们的关注[5]。

利妥昔单抗是一种针对CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，进入人体后可与CD20特异性结合导致B细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导成熟B细胞凋亡，但不影响原始B细胞。它能通过介导抗体依赖的细胞毒性(Antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC)、补体依赖的细胞毒性(Complement mediated cytotoxicity，CDC)作用和抗体与CD20分子结合引起的直接效应，抑制细胞生长、改变细胞周期及以凋亡等方式杀死淋巴瘤细胞。1997年，FDA批准利妥昔单抗用于治疗CD20阳性的惰性及侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，是第一个被FDA批准用于临床治疗的单抗。

1.2 奥伐木单抗(Ofatumumab)

奥伐木单抗(Arzerra)是新一代且唯一一种全人源抗CD20的单克隆抗体。与利妥昔单抗相似，它能够与正常和恶性B淋巴细胞表面的CD20结合，其Fab段与CD20分子结合，Fc段通过调节免疫因子的功能而导致体外B细胞裂解。体外试验表明B细胞裂解机制可能包括补体依赖抗体细胞毒性、抗体依赖以及细胞介导的细胞毒性[6-7]，同时奥伐木单抗又具有更高的激活补体级联反应和杀死瘤B细胞的能力。

2009年奥伐木单抗先后被美国及欧洲批准治疗对氟达拉滨和阿仑单抗耐药的复发/难治的慢性淋巴细胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia，CLL)。2010年4月19日，欧洲医药管理局也批准奥伐木单抗在欧盟国家有条件地销售和使用。常见不良反应为中性粒细胞减少、呼吸困难、发热和感染。临床试验表明奥伐木单抗还在非霍奇金淋巴瘤、关节炎、多发性硬化症以及其他疾病中有潜在疗效[8]。

1.3 奥妥珠单抗(Obinutuzumab)

奥妥珠单抗(GA101，Gazyva)是首个糖基化的II型人源化抗CD20单克隆抗体，奥妥珠单抗的Fab段结合至CD20，该单克隆抗体通过免疫效应细胞介导B细胞溶解，激活补体级联反应，和/或直接地激活细胞内死亡信号通路(Direct cell death，DCD)。其中，免疫效应细胞机制包括抗体-依赖细胞毒性(ADCC)和抗体-依赖细胞吞噬作用(ADCP)，该作用均需奥妥珠单抗的Fc段与自然杀伤细胞、巨噬细胞和单核细胞上的FcΓRIIIS受体相结合[9]。奥妥珠单抗与利妥昔单抗等I型抗体相比，其CDC作用较低，ADCC作用较高，DCD作用较强，治疗CLL时生存期上更优。与非糖基化的抗体相比，奥妥珠单抗的Fc糖基化，从而海藻糖残基消失，进而增加抗体与自然杀伤细胞等免疫细胞上的FcΓRIIIS受体亲和力，增强了ADCC的作用[10]，使治疗活性得以提高。2013年11月1日，奥妥珠单抗获FDA批准，联合苯丁酸氮芥(Chlorambucil)化疗，用于既往未经治疗的CLL患者[11]。为获得我国国家食品药品监督管理总局审批，奥妥珠单抗拟在中国开展I～III期临床研究，主要用于治疗复发、难治的弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和CLL。目前已有实验进入第III期。主要不良反应有输注反应、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、发热、咳嗽和肌肉骨骼疾病。

1.4 狄诺单抗(Denosumab)

RANK即核因子KappaB受体活化因子(Receptor activator of nuclear factor-kappaB，RANK)，其配体也称为骨保护素(Osteoprotegerin)配体，是破骨细胞引起骨再吸收(骨破坏)的关键介质，在骨质疏松症、类风湿性关节炎等多种骨病中均有过量产生。Denosumab(Xgeva)是一种核因子-ΚB受体激活物配体(Receptor Activator of nuclear factor-kappaB ligand，RANKL)抑制剂，是一种全人源化的结合、中和RANKL的单克隆抗体IgG2[12]，高粘附性特异性结合RANKL，不与其它的肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor，TNF)配体结合。Denosumab与RANKL结合后，阻碍其与RANK在破骨细胞前体细胞和成熟细胞表面的结合，进而抑制破骨细胞分化、激活和存活，为多发性骨髓瘤、溶骨性骨疾病以及乳腺癌骨转移、前列腺癌骨转移患者提供了快速持续的骨转换抑制[13-15]；对RANK/RANKL的抑制，也可能杀灭骨巨细胞瘤中破骨细胞样巨细胞和相关单核细胞。

美国于2010年、欧盟于2011年先后批准狄诺单抗用于预防成年人实体肿瘤的骨骼并发症。2012年10月24日，英国国家卫生与临床规范研究院颁布了狄诺单抗用于预防成年人实体肿瘤骨转移骨骼相关事件指南[16]。常见不良反应:①实体肿瘤骨转移:最常见疲乏、低磷血症和恶心。②骨巨细胞瘤:最常见关节痛、头痛、恶心、背痛、疲乏和肢体疼痛。

1.5 布妥昔单抗凡酯(Brentuximab vedotin)

布妥昔单抗凡酯(SGN-35，Adcetris)，是一种ADC，由对人CD30具有特异性的嵌合IgG1抗体Cac10和能引起微管损伤的分子甲基Auristatine E(Monomethyl Auristatin E，MMAE)通过一种蛋白酶敏感的可降解连接桥链以共价键偶联而成。布妥昔单抗凡酯在血液中可稳定存在，在被CD30阳性肿瘤细胞内化后，可释放出MMAE；而MMAE可通过抑制微管蛋白的聚合作用阻碍细胞分裂[17]。

美国FDA于2011年8月19日批准Seattle Genetics公司的抗CD30 ADC布妥昔单抗凡酯用于治疗自身干细胞移植失败或两次既往化疗失败且不能接受自体干细胞移植的霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)以及一次既往化疗失败的全身间变性淋巴瘤(Anaplastic large-cell lymphoma，ALCL)，这是自1977年来首个被FDA批准用于治疗该病的药物，也是首个专门适用于治疗ALCL的新药。布妥昔单抗凡酯最常见不良反应包括中性粒细胞减少、周围感觉神经病变、疲乏、恶心、贫血、上呼吸道感染、腹泻、发热、皮疹、血小板减少、咳嗽和呕吐[18-19]。

1.6 伊匹单抗(Ipilimumab)

细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(Cytotoxic-lymphocyte associated protein 4，CTLA-4)为CD4+和CD8+T淋巴细胞上的免疫球蛋白超家族成员，其为共刺激分子，与CD28分子结构具有76%的同源性，两者可竞争性结合B7-1(CD80)与B7-2(CD86)复合物。CTL-4与B7复合物相互作用后，可抑制T细胞激活、干扰IL-2的分泌及IL-2受体的表达、影响细胞周期进展[20]。

伊匹单抗(Yervoy)是由活化的T细胞和抑制调节性T细胞表达的抗CTLA-4的全人源单克隆IgG1κ抗体，是一种新型的T细胞增强剂和免疫系统激活剂。其主要作用机制如下:①通过受体与CTLA-4相互作用，阻断CTLA-4与B7结合，阻止抑制信号的产生，去除CTLA-4的免疫抑制效应，打破免疫系统对自身组织的外周免疫耐受;②促进T细胞的活化，上调免疫系统针对肿瘤细胞的监控活性，增强特异性抗肿瘤免疫反应[21]。伊匹单抗已深入研究于不同类型的肿瘤，如黑素瘤、前列腺癌、肺癌、转移性肾癌、淋巴瘤、胰腺癌和膀胱癌等。大量文献表明，伊匹单抗主要用于黑素瘤病人的研究。

2011年3月25日，美国FDA批准百时美-施贵宝公司推出的伊匹单抗用于治疗晚期黑色素瘤，这是FDA批准的首个能延长晚期黑素瘤患者生命的药物伊匹单抗最常见不良反应是疲乏、腹泻、瘙痒、皮疹和结肠炎。

1.7 纳武单抗(Nivolumab)

PD-1是属于CD28超家族的免疫调节受体，其表达于活化T细胞、耗竭T细胞、活化B细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞及活化的单核细胞中[22]，其免疫抑制作用与CTLA-4类似，主要参与调控T细胞的功能。它有两个主要的配体，PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)，均属于共刺激分子B7家族。

纳武单抗(Opdivo)是针对PD-1的全人IgG4抗体[23]。它能够抑制PD-1与程序性死亡配体1(PD-L1/B7-H1)和程序性死亡配体2(PDL2/B7-DC)的结合，使T细胞恢复抗肿瘤免疫应答。

2014年7月初，百时美施贵宝公司的PD-1抑制剂纳武单抗率先在日本获批，用于治疗无法手术切除的黑色素瘤，成为全球首个批准上市的抗PD-1药物。2014年12月22日美国FDA也批准百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)公司的纳武单抗注射液上市，主要用于经易普利单抗(BRAFV600突变阳性者还经BRAF抑制药治疗)治疗后疾病进展的不可切除或转移性黑色素瘤患者[24]。在2015版美国国立综合癌症网络(National comprehensive cancer network， NCCN)指南中还推荐纳武单抗作为为数不多的肺鳞癌靶向治疗药物[25]。

纳武单抗常见的毒副作用是皮疹、瘙痒、咳嗽、上呼吸道感染、水肿等。最严重的不良反应是重症免疫介导的毒性，涉及肺脏、结肠、肝脏、肾脏和激素分泌腺体等健康器官。

1.8 派姆单抗(Pembrolizumab)

MK3475(Pembrolizumab/Lambrolizumab，Keytruda)是一种高度选择性拮抗PD-1的人源性IgG4同型性抗体，可与程序性死亡因子(Programmed cell death-1，PD-1)的受体结合，阻断其与其配体PD-L1、PD-L2的相互作用，解除经PD-1通路介导的免疫反应(包括抗肿瘤免疫反应)抑制。在同源小鼠模型中，阻断PD-1活性可减缓肿瘤生长。派姆单抗是FDA批准的首种PD-1阻滞剂。普通患者一般需先使用免疫治疗药物伊匹单抗进行治疗，然后再使用派姆单抗。但对于肿瘤发生BRAFV600基因突变的黑素瘤患者，应先使用伊匹单抗和一种BRAF抑制剂治疗后，才能使用派姆单抗。美国FDA基于肿瘤缓解率和反应的耐久性通过了此药的加速审批程序，同时默克公司要进行验证性临床试验，因为在生存期或疾病相关症状方面的改善尚未确定。常见的不良反应有疲劳、咳嗽、恶心、皮肤发痒、皮疹、胃口差、便秘、关节痛和腹泻[26]。

2 作用于表皮生长因子受体的抗肿瘤单克隆抗体

表皮生长因子受体(Epithelial growth factor receptor，EGFR)属受体型酪氨酸激酶，包括Erbbl(EGFR，Human epidermal growth factor receptor 1，HER-1)、Erl)B2(HER-2/Neu)、Erbb3(HER-3)和Erbb4(HER-4)等4个成员。约1/3的上皮性肿瘤中存在EGFR的过度表达。EGFR的表达与细胞恶变，肿瘤的增殖、转移和血管形成等相关，EGFR的高表达往往提示肿瘤患者愈后较差。因此，EGFR及其信号传递过程可以作为抗肿瘤治疗的靶点。

2.1 曲妥珠单抗Trastuzumab

HER2是表皮生长因子受体家族(EGFR)的一个成员，是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白质。HER2/Neu基因的扩增或过表达见于20%-30%的乳腺癌患者，在侵袭性类型乳腺癌的发生发展中起着重要的作用，是乳腺癌预后不良的一个指标[27]。近年来，针对HER-2/Neu蛋白的单克隆抗体类药物的临床应用已经使乳腺癌患者的生活质量和存活率大为改进和提高。曲妥珠单抗(Herceptin)即为一种针对HER-2/Neu的重组人源化IgG单克隆抗体，能与HER-2/Neu受体结合，干扰其自身磷酸化，抑制信号传导，从而抑制肿瘤生长。1998年就经FDA批准用于治疗HER-2/Neu过表达并对蒽环类抗生素等耐药的转移性乳腺癌(Metastatic breast carcinoma，MBC)的治疗，2002年在我国上市。2006年又被批准其用于术后早期乳腺癌的治疗，2010年补充其用于转移性胃癌和食管胃交界癌的治疗。

2.2 曲妥珠单抗依酯(Trastuzumab emtansine)

曲妥珠单抗依酯(T-DM1，Kadcyla)是HER2靶向抗体与药物的共轭复合物，该药由人源化的抗-HER2IgG1曲妥珠单抗与DM1(一种美坦新衍生物，微管抑制剂)通过稳定的一硫醚连接子(MMC，[4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸])共价连接，Emtansine是指MCC-DM1复合物。T-DM1不仅能与HER2受体IV域结合，还能调节受体介导的内化和随后的溶酶体降解，导致微管释放包含DM-1细胞毒性的代谢产物。DM-1具有高活性抗有丝分裂，与微管蛋白结合中断细胞的微管网络，造成细胞周期阻滞和细胞凋亡，而在解离前T-DM1无活性，因此避免了传统化疗药物对正常组织的损伤作用。另外，体外研究显示，与曲妥珠单抗相似，T-DM1能抑制HER2过度表达的人乳腺癌的HER2受体发信号，调节抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，并抑制HER2细胞外域泄出[28]。

2013年2月22日T-DM1由美国FDA批准上市，用于治疗Her-2阳性同时对曲妥珠单抗和紫杉醇有抗药性的晚期或转移性乳腺癌患者。T-DM1作为第一个治疗实体瘤的ADCs，改变了ADCs只能治疗血液系统疾病的观点。

T-DM1的常见不良反应(≥1%):中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少、疲乏、转氨酶升高及发热，严重不良反应为血小板减少症和背部疼痛[29]。

3 作用于血管内皮细胞生长因子的抗肿瘤单克隆抗体

目前认为血管的生成在肿瘤的发生发展过程中起着关键作用[30]，如果没有血管为肿瘤细胞提供氧和营养物质，肿瘤细胞就会因缺乏营养而死亡，而且新生血管还提供肿瘤细胞通过血管系统向远处转移的途径。新生血管生成的整个过程都受血管生成因子和血管生成抑制因子的严密调控。目前认为VEGF及VEGFR是作用最强、特异性最高的关键调控因子，在血管的生成过程中，血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial growth factor ，VEGF)与其受体(Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR-1和VEGFR-2)结合激活酪氨酸激酶受体，从而诱导血管生成。研究表明，VEGF与其受体在肿瘤中均存在过表达。因此，阻断VEGF功能和以VEGFR为靶点的抗肿瘤血管生成为抗肿瘤的新策略，是近几年研究的热点[31]。

3.1 贝伐单抗(Bevacizumab)

贝伐单抗(Avastin)是由罗氏公司研发的一种单克隆抗体。于2004年3月获得了FDA批准在美国上市，是目前世界上第一个被批准用于抑制血管生长的单克隆抗体药物[32]。它是一种重组的人源化单克隆抗体，其作用机制为:以VEGF为靶点，与内源性的VEGF竞争性结合VEGFR，抑制内皮细胞的有丝分裂，减少新生血管的形成，从而阻断肿瘤生长所需的血液、氧气和其他营养供应，限制肿瘤的生长，发挥抗肿瘤作用[33]。至今，美国FDA已经批准贝伐单抗用于转移性结直肠癌的一、二线治疗以及转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌的一线治疗。除此之外，贝伐单抗在肝癌、胃癌、食管癌等其他恶性肿瘤的应用也取得令人鼓舞的结果。2014年8月14日FDA批准罗氏下属的基因技术公司研发的贝伐单抗的扩大使用适应症，用于顽固型，复发型，侵犯型和后期转移的子宫颈癌。疲劳、胃口下降、血栓栓塞、高血糖、低血镁症、尿路感染、头痛和体重减轻是常见不良反应。另外，胃肠道穿孔和异常胃肠道和引导瘘管也有出现。

3.2 雷莫芦单抗(Ramucirumab)

雷莫芦单抗(Cyramza)是一种全人源化IgG1型单克隆抗体，是一种VEGFR-2拮抗剂，靶向结合于VEGFR-2的胞外域，阻断血管内皮生长因子配体的相互作用，并抑制受体激活，从而阻断肿瘤血管供应。目前，雷莫芦单抗作为单一药物用于胃癌二线治疗已获得FDA快速通道审评资格。2014年4月21日，该药获得FDA批准用于晚期胃癌或者食管胃结合部腺癌。雷莫卢单抗的扩大临床适应症还可用于进展型发生转移的非小细胞肺癌。而在肝癌治疗研究中有关雷莫芦单抗[34]的Ⅱ期临床试验也令人鼓舞，总生存期达12.0个月；雷莫芦单抗在肝癌一线治疗的良好效果也促进其在二线治疗的探究。与Ramucirumab相关的不良反应主要与抗血管生成有关，例如，胃肠道出血、鼻出血、高血压(25.1%)、蛋白尿，以及非常少见的胃肠穿孔、动静脉血栓和心力衰竭等。

4 结语

单克隆抗体具有灵敏度高、特异性强、高效、低毒等特点，临床治疗效果十分突出，但也伴随着不良反应。由于其制作工艺(如人-鼠嵌合型抗体)和靶点非特异性分布，从而存在着过敏、心脏毒性和皮疹等副作用。另外，长期用药给机体带来的影响也不容忽视，如利妥昔单抗可导致B淋巴细胞功能低下，甚至影响体液免疫功能，并且目前单克隆抗体抗肿瘤药的分子量较大，不易进入实体瘤内部从而会影响疗效[35]。因此，扩大单克隆抗体抗肿瘤药的临床适应证，以及解决应用中出现的新问题，已成为目前应用和研究的热点。

1 Kohler, Milstein. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity[J]. Nature, 1975, 256(5517):495-497.

2 袁枚. 单克隆抗体及基因工程抗体在肿瘤临床诊治中的应用[J]. 中国实用外科杂志, 2001, 21(9): 530-532.

3 Xu G, McLeod H L. Strategies for enzyme/prodrug cancer therapy[J].Clin Cancer Res, 2001, 7(11): 3314-3324.

4 Napier M P, Sharma S K, Springer C J, et al. Antibody-directed enzyme prodrug therapy: efficacy and mechanism of action in colorectal carcinoma[J]. Clin Cancer Res, 2000, 6(3): 765-772.

5 Robak T. Emerging monoclonal antibodies and related agents for the treatment of chronic lymphocytic leukemia[J]. Future Oncol, 2013, 9(1): 69-91.

6 Beum P V, Lindorfer M A, Beurskens F, et al. Complement activation on B lymphocytes opsonized with rituximab or ofatumumab produces substantial changes in membrane structure preceding cell lysis[J]. J Immunol, 2008, 181(1): 822-832.

7 Teeling J L, French R R, Cragg M S, et al. Characterization of new human CD20 monoclonal antibodies with potent cytolytic activity against non-Hodgkin lymphomas[J]. Blood, 2004, 104(6): 1793-1800.

8 Coiffier B, Lepretre S, Pedersen L M, et al. Safety and efficacy of ofatumumab, a fully human monoclonal anti-CD20 antibody, in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: a phase 1-2 study[J]. Blood, 2008, 111(3): 1094-1100.

9 Owen C, Stewart D A. Obinutuzumab for the treatment of lymphoproliferative disorders[J]. Expert Opin Biol Ther, 2012, 12(3): 343-351.

10 Herter S, Herting F, Mundigl O, et al. Preclinical activity of the type II CD20 antibody GA101 (obinutuzumab) compared with rituximab and ofatumumab in vitro and in xenograft models[J]. Mol Cancer Ther, 2013, 12(10): 2031-2042.

11 Shah A. Obinutuzumab A Novel Anti-CD20 Monoclonal Antibody for Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia[J].Ann Pharmacother,2014, 48(10): 1356-1361.

12 Lacey D L, Timms E, Tan H L, et al. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation[J]. Cell, 1998, 93(2): 165-176.

13 Body J J, Facon T, Coleman R E, et al. A study of the biological receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand inhibitor, denosumab, in patients with multiple myeloma or bone metastases from breast cancer[J]. Clin Cancer Res, 2006, 12(4): 1221-1228.

14 Fizazi K, Lipton A, Mariette X, et al. Randomized phase II trial of denosumab in patients with bone metastases from prostate cancer, breast cancer, or other neoplasms after intravenous bisphosphonates[J].J Clin Oncol, 2009, 27(10): 1564-1571.

15 Lipton A, Steger G G, Figueroa J, et al. Randomized active-controlled phase II study of denosumab efficacy and safety in patients with breast cancer-related bone metastases[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(28): 4431-4437.

16 Jilani A, Garrett Z, Sutcliffe F, et al. NICE guidance on denosumab for prevention of skeletal-related events in adults with bone metastases from solid tumours[J]. Lancet Oncol, 2012, 13(12): 1194-1195.

17 Han T H, Gopal A K, Ramchandren R, et al. CYP3A-Mediated Drug-Drug Interaction Potential and Excretion of Brentuximab Vedotin, an Antibody-Drug Conjugate, in Patients With CD30-Positive Hematologic Malignancies[J]. J Clin Pharmacol, 2013, 53(8): 866-877.

18 Younes A, Bartlett N L, Leonard J P, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) for relapsed CD30-positive lymphomas[J]. N Engl J Med, 2010, 363(19): 1812-1821.

19 Katz J, Janik J E, Younes A. Brentuximab vedotin (SGN-35)[J]. Clin Cancer Res, 2011, 17(20): 6428-6436.

20 Krummel M F, Allison J P. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation[J]. J Immunol, 1995, 182(2): 459-465.

21 Amaria R N, Lewis K D, Gonzalez R. Therapeutic options in cutaneous melanoma: latest developments[J].Ther Adv Med Oncol, 2011,3(5):245-251.

22 Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, et al. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death[J]. EMBO, 1992, 11(11): 3887-3895.

23 Topalian S L, Drake C G, Pardoll D M. Targeting the PD-1/B7-H1 (PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity[J]. Curr Opin Immunol, 2012, 24(2): 207-212.

24 http://www.drugs.com/

25 2015版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南:非小细胞肺癌更新要点

26 http://www.fda.gov美国政府公告．

27 Brown-Glaberman U, Dayao Z, Royce M. HER2-targeted therapy for early-stage breast cancer: a comprehensive review[J]. Oncology (Williston Park, NY), 2014,28(4): 281-289.

28 Girish S, Gupta M, Wang B, et al. Clinical pharmacology of trastuzumab emtansine (T-DM1): an antibody-drug conjugate in development for the treatment of HER2-positive cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2012, 69(5): 1229-1240.

29 Krop I E, LoRusso P, Miller K D, et al. A phase II study of trastuzumab emtansine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer who were previously treated with trastuzumab, lapatinib, an anthracycline, a taxane, and capecitabine[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(26): 3234-3241.

30 Coultas L, Chawengsaksophak K, Rossant J. Endothelial cells and VEGF in vascular development[J]. Nature, 2005, 438(7070): 937-945.

31 Werther K, Christensen I J, Brünner N, et al. Soluble vascular endothelial growth factor levels in patients with primary colorectal carcinoma[J]. Eur J Surg Oncol, 2000, 26(7): 657-662.

32 Ferrara N, Hillan K J, Gerber H P, et al. Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer[J]. Nat Rev Drug Discov, 2004, 3(5): 391-400.

33 Park J W, Kerbel R S, Kelloff G J, et al. Rationale for biomarkers and surrogate end points in mechanism-driven oncology drug development[J]. Clin Cancer Res, 2004, 10(11): 3885-3896.

34 Goldenberg M M. Pharmaceutical approval update[J]. P&T, 2012, 37(9): 481-520.

35 Gao J, Li B, Li H, et al. Development and characterization of a fully functional small anti-HER2 antibody[J]. BMB Rep, 2009, 42(10): 636-641.

Research progress ofmonoclonal antibodies in the treatment of tumor

Zhan Jun-si1, Zhang Yuan-yuan2△

(1.Basic Medicine Undergraduate Student, West China School of Preclinical and Forensic Medicine;2. Deparment of Pharmacology, West China School of Preclinical and Forensic Medicine,Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041)

詹珺斯，女，四川大学华西基础医学与法医学院基础医学五年制在读本科生，Email：925610371@qq.com。

△通讯作者：张媛媛，女，副教授，主要从事药理学教学与科研工作，Email：sarahyyzhang@hotmial.com。

2015-6-18)