毕 海 侯小飞 综述 马潞林 审校



·肾脏病临床·

慢性肾功能衰竭患者性勃起功能障碍的机制

毕 海 侯小飞 综述 马潞林 审校

随着血液透析技术的应用和进步，慢性肾功能衰竭(CRF)患者的预期寿命也在逐步提高，患者不再单纯满足于寿命的延长，也逐渐要求提高生活质量。勃起功能障碍(ED)作为一个影响生活质量的重要因素，也是CRF患者面临的重要问题之一。引起CRF患者ED的病理生理机制繁多，主要包括周围血管性病变、神经调节异常及内分泌代谢紊乱。本文针对CRF患者ED的病理生理机制研究进行综述，以期进一步提高CRF患者ED的研究水平和治疗效果。

慢性肾功能衰竭 勃起功能障碍 病理生理机制

随着血液透析技术的发展，慢性肾功能衰竭(CRF)患者的预期寿命不断提高，患者不仅要求寿命的延长，对生活质量的改善也开始有要求。勃起功能障碍(ED)作为一个影响生活质量的重要因素，也是CRF患者面临的重要问题之一。国外文献报道男性CRF患者ED的发生率可达68.19%～84.9%[1-3]，由于中国的传统观念，国内目前还没有相关数据的统计，但已有部分患者开始关注自己的ED情况。本文针对CRF患者ED的病理生理机制进行综述，以期进一步提高CRF患者ED的研究水平和治疗效果。

引起CRF患者ED繁多的病理生理机制主要包括周围血管性病变、神经调节异常及内分泌代谢紊乱[4-5]。CRF的合并症及相关合并用药对ED的形成也有重要影响，本文从治疗角度对促红细胞生成素(EPO)和不同肾脏替代治疗对CRF患者ED的影响也进行讨论，并对相关病理生理机制的最新进展作一综述。

周围血管性病变

阴茎勃起过程需要以阴茎血管结构和功能的完整性为基础，周围血管性病变是CRF患者ED形成的重要原因，可以分为海绵体动脉供血不足和海绵体静脉关闭不全两大类。

海绵体动脉供血不足 目前已经公认的观点认为，CRF会促进患者发生全身动脉粥样硬化，明显增加心血管疾病的风险[6]。同时，海绵体动脉粥样硬化的发生率在CRF患者中也会增加，Kaufman等[7]发现78%的CRF患者存在海绵体动脉闭锁，而且全部行动脉造影的患者都存在海绵体动脉远端弥漫性粥样硬化形成。因此，海绵体动脉供血不足是CRF患者发生ED的一个重要因素。

海绵体静脉关闭不全 海绵体静脉关闭不全是ED另一个常见的原因，从ED发生的病理生理学机制来说，勃起状态下，阴茎海绵体内充血，将白膜下回流静脉压至坚硬的白膜上，减少静脉回流而维持海绵体内压。但如果海绵体平滑肌舒张不充分，海绵体组织被胶原纤维替代而失去其顺应性时，海绵体内压的增加也无法充分压迫白膜下静脉，而导致海绵体静脉关闭不全，而不能达到充分勃起的状态[8]。Kaufman等[7]发现ED患者中90%存在海绵体静脉关闭不全，提示海绵体静脉关闭不全在CRF患者ED中起重要作用。目前认为CRF引起海绵体静脉关闭不全的机制主要与缺氧有关[5]，CRF患者的肺动脉微栓塞和贫血是缺氧的主要病因，它可引起海绵体组织纤维化，导致海绵体血管内皮受损，导致一氧化氮合酶(NOS)降低，从而影响海绵体平滑肌的舒张和顺应性降低，引起海绵体静脉关闭不全，导致CRF患者ED的发生。

海绵体血管内皮功能障碍 NOS在调节海绵体平滑肌舒张过程中起重要作用，是ED发生的重要病理生理机制[9]。NOS分为神经型NOS(nNOS)、内皮型NOS(eNOS)和诱导型NOS(iNOS)，前两种在生理状态下就分别存在于自主神经和海绵体血管内皮中，而最后一种仅在炎症刺激等病理情况下才会出现。勃起的发动是由性冲动传导至阴茎海绵体勃起神经，刺激其末端的nNOS合成和释放一氧化氮，诱导阴茎海绵体舒张而充血，充血过程中的血流剪切应力刺激海绵体内皮，激活内皮表面的eNOS，促进其合成与释放一氧化氮，从而维持海绵体平滑肌的舒张，而保持勃起状态。Gurbuz等[10]研究证实，ED的CRF小鼠阴茎中NOS的含量明显降低，但采用西地那非治疗后，海绵体内的NOS含量升高，提示NOS的下降在其ED的发生中起重要作用。

神经调节异常

神经系统的完整性对阴茎勃起至关重要，由三种神经调节机制在起作用[11]：(1)心因性勃起，即视觉和听觉刺激引起大脑发射神经冲动，经过胸腰部交感链到达海绵体神经；(2)反射性勃起，即阴茎海绵体的感觉刺激经由体神经传入，由盆腔神经(骶2、3、4神经)传出；(3)夜间勃起，即在动眼睡眠时，勃起阈值降低，对较低浓度的雄激素也发生神经冲动。以上三种神经冲动到达骶部副交感神经后引起阴茎动脉舒张，增加阴茎内血流从而使阴茎勃起。

自主神经病变是CRF的常见合并症[12]，可能与患者高氮质血症相关，具体机制仍不明确。自主神经病变可引起腹胀、胃排空障碍、小肠功能异常和少汗等，但更重要的是副交感神经功能异常可引起ED。65岁以上CRF患者约2/3存在副交感神经功能异常，在年轻患者中占1/3，是CRF患者ED的重要病因。当然，CRF也可引起外周神经损伤[12]，但具体机制也不明确。

精神心理因素在CRF患者ED的形成中也起重要作用，其中抑郁是最常见的心理疾病。CRF患者发生抑郁的比率大概在20%～30%[13]。病因主要与CRF患者的几个丢失有关：肾功能丢失、生活质量丢失、家庭地位和工作环境丢失、经济来源丢失及性功能丢失，同时也与几个担忧相关：担忧长期依赖机器透析、担忧获得供肾的机会及担忧自己不确定的未来。这些问题都是引起CRF患者抑郁高发的重要原因。Fernandes等[14]对275例透析患者进行了横断面研究，结果显示72.3%的患者存在ED，多因素线性回归分析显示抑郁是CRF患者发生ED的独立诱发因素，而ED反过来是引起CRF患者生活质量下降的重要因素。

内分泌代谢紊乱

CRF是一种代谢性疾病，存在多种内分泌功能紊乱，对于勃起功能的启动和维持起重要影响，是CRF发生ED的重要成因。

男性CRF患者睾丸的内分泌功能存在异常，血液中的毒性物质会直接损害产生睾酮的睾丸间质细胞，所以血液中游离睾酮的含量通常较低[15]。睾酮不仅是性欲产生的必须激素，对于阴茎正常形态和功能的维持也有重要作用，睾酮缺乏可以引起海绵体平滑肌的丢失而以胶原纤维代替，从而导致海绵体静脉关闭不全，引起ED[16]。

另一种CRF患者ED的内分泌病因是高催乳素血症，在CRF中的发病率>50%，催乳素的升高主要与肾小球滤过率下降、继发性甲状旁腺功能亢进、体内锌含量下降及一些合并用药，如甲基多巴、地高辛、西咪替丁和甲氧氯普胺的应用相关[17]。高催乳素血症引起ED的具体机制依然不清，可能与高催乳素引起性欲减退和降低睾酮水平有关[18]。

CRF常伴发很多代谢性疾病，如糖尿病、高脂血症等。糖尿病作为CRF重要的病因，对于CRF患者ED的发生也起重要作用，它可引起糖尿病性神经病变、大血管疾病、性腺功能减退和海绵体重塑等问题，从而引起ED的发生[19]。因此，积极治疗合并症也是治疗CRF患者ED的关键。

锌含量下降也被认为是ED的一个原因[20]。CRF患者也存在体内锌含量下降的问题，可能与食物摄入减少和锌吸收不良有关，Vecchio等[21]认为采用补充锌的治疗方式，可改善男性CRF患者的性欲、勃起情况及性交频率，可能与补锌治疗纠正高催乳素血症及增加血清睾酮有关，但仍缺乏常规补锌的证据，需要进一步的研究证实。

继发性甲状旁腺功能亢进症是CRF患者重要的并发症，甲状旁腺激素升高和维生素D缺乏被认为与ED的发生相关[22]，可能与其增加体内催乳素含量和降低睾酮水平有关。补充维生素D除用于治疗CRF引起的继发性甲状旁腺功能亢进外，研究认为也可改善患者CRF患者ED的情况[23]。

EPO与ED的关系

EPO是治疗CRF贫血的重要制剂，有研究证实EPO还可改善CRF患者的ED[24]，提示贫血及EPO缺乏可能在ED的发生中起作用。贫血是性欲减退发生的危险因素，肾性贫血常使患者感到疲劳，从而使性欲下降、性生活的自主性下降[4]。Allaf等[25]研究发现，EPO可促进神经元再生，使大鼠海绵体神经的损伤得到恢复，从而改善勃起功能。Sharples等[26]研究发现，EPO通过抗凋亡机制来对抗组织的缺血坏死，因此，EPO还可能通过修复海绵体组织的缺血损伤来改善阴茎勃起。Esposito等[27]提出，血液循环中内皮祖细胞的减少与ED发生相关，同时，Bahlmann等[28]研究证实，EPO可动员骨髓中的内皮祖细胞进入血液，因此，EPO还可能通过促血管生成的机制改善阴茎勃起。总之，EPO可能通过修复损伤神经、对抗组织凋亡及促进血管生成等机制改善CRF患者的ED，但其具体机制仍需要进一步研究。

不同肾脏替代方式的影响

终末期肾病的肾脏替代治疗方式有透析和肾移植两种，从治疗效果和生活质量来说，肾移植给患者带来的益处更高，但是在改善ED方面，不同肾脏替代治疗方式是否有差异，需要进一步的评估。Yavuz等[29]等对采用血液透析或肾移植的患者进行了分层分析，结果提示肾脏移植患者的IIEF-5评分(19.5分)优于血液透析患者(16.4分)，但两者都不如健康对照组(22.5分)，同时，ED的发生率在肾移植组和血液透析组间没有差异(52.8%vs61.7%)。作者进行了回归分析认为，只有患者的年龄和抑郁评分量表对ED的发生率有影响，而不同肾脏替代方式并不能影响ED的发生率。

小结：阴茎勃起是一个复杂的神经血管内分泌过程，CRF时ED的产生也与患者血管、神经和内分泌疾病息息相关，全面的评估发生ED的原因，才可有效地帮助患者摆脱ED的困扰。目前，CRF患者ED的发生率仍居高不下，治疗效果亦不理想，许多病因仍处于研究阶段，需要我们进一步深入研究，在挽救患者生命的同时，为患者争取更好的生活质量。

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(本文编辑 书 实)

Mechanism on the erectile dysfunction in patients with chronic renal failure

BIHai,HOUXiaofei,MALulin

DepartmentofUrology,PekingUniversityThirdHospital,49NorthGardenRoad,HaidianDistrict,Beijing100191,China.

With the application and progress of hemodialysis technology, chronic renal failure (CRF) patient’s life expectancy was also gradually increasing. The patients had not just satisfied with the extension of life, but also began to demand the improvement of the quality of life. Erectile dysfunction (ED), as one of the important factors affecting the quality of life, was also the important problems for the CRF patients. The pathophysiological mechanism of ED in CRF is various, mainly including: peripheral vascular disease, nervous dysregulation and endocrine metabolic disorders. This paper reviewed the pathophysiological mechanism of ED in CRF, in order to further improve the research level and the treatment effect of ED in CRF.

chronic renal failure erectile dysfunction pathophysiological mechanism

北京大学第三医院泌尿外科(北京，100191)

2015-06-11