谭斯怡 综述，肖 军 审校

(1.泸州医学院，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

阿尔茨海默病优化治疗管理的研究进展

谭斯怡1综述，肖 军2审校

(1.泸州医学院，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种渐进性神经功能退行性疾病。随着我国人口老龄化的加速，尤其是高龄老年人口绝对数增大，由AD所带来的医疗及看护者的护理和经济负担问题会越来越严峻。怎样优化治疗AD患者，延缓AD患者症状，增加药物疗效及安全性，提高患者生活质量已成为AD主要研究方向。本文就这一难题展开综述。

阿尔茨海默病；优化治疗；疗效；安全性

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是老年痴呆的最常见的类型，是一种慢性神经退行性疾病，以认知功能损害、日常生活能力进行性下降及神经心理症状和精神行为异常为主要特征[1]。流行病学调查显示，AD患者约占60岁以上老年人的10%左右，且发病率呈逐年上升趋势，在全球范围内，痴呆患者高达2400万，预计到2040年每20年翻1番[2]。AD患者日常生活能力的下降所致的医疗和护理负担非常严重，经济费用高，AD看护者所承受的压力也越来越大，需要照料的比例也将随年龄从30%增加至66%[3]。全球每年用于痴呆的照料费用高达3154亿美元[3]。国外报道，痴呆的严重程度是影响照料者负担的决定因素[4]。国内的一些研究也表明，随着社会老龄化的问题日趋严重，AD也逐渐影响到老年人的生活质量及家庭关系。

1 AD的治疗现状

目前，AD早期发病(< 65岁)应特别注意，因为其有更大的遗传倾向、不同的临床和认知障碍。在临床上，AD早期诊断尚有一定的困难，由于没有充裕的诊疗时间以及回访服务不完善等因素，使临床医师在对老年人的基础保健中不能及时诊断AD，所以对早期诊断的价值也并不确定[5]，以至于一些患者未及时诊断及治疗。其次，一些患者及家属普遍存在医患双方对疾病管理认知方面的不足，患者及其照料者认知和观念局限影响，他们主观坚定地认为AD与年龄相关，对治疗获益过高的期望，不信任处方医师，躲避就医，还有些患者躯体和心理的伴随疾病如吞咽困难，加上某些药物的不良反应，如头昏、心慌、胃肠道不适等，降低治疗的依从性，以致AD患者药物使用存在不足，未服用或服用剂量不足，不能有效改善AD患者的症状。再次，由于AD是一种慢性疾病，随着疾病的进展，患者认知功能逐渐减退，日常生活能力下降，需要治疗的时间也相对漫长，经济费用高，家庭负担重，一些地区医疗保险制度不完善，加上疾病本身的改善较慢，导致一些患者及家属放弃治疗。

2 AD的优化治疗管理

AD治疗管理的第一步应该是准确地识别和诊断疾病，识别早期痴呆，与其他类型的痴呆相鉴别。随着人们对AD研究的不断深入，对其治疗管理应强调早期预防和干预，已成为众多专家学者的共识。按照新的 AD的定义及诊断标准[6]，即在AD的超早期阶段(临床前期)或早期阶段(MCI期)就应给予干预和治疗，防止或延缓其进一步向痴呆期发展。在治疗过程中，形成优化管理，改善患者的症状，提高日常生活能力，减轻社会负担。

2.1 AD的一级预防 AD一级预防是指对认知功能正常者进行预防，避免或减少将来痴呆的发生率。可以通过健康宣教让他们了解AD的风险因素。然而，有些因素(如年龄、性别和基因型)是不可改变的，但可建立一些可控的痴呆风险因素，如控制血管危险因素(高血压、吸烟、糖尿病、房颤和肥胖)，避免头部外伤，使用他汀类药物，激素替代治疗，通过高等教育、饮食结构改变、加强健康锻炼和参与一些智能训练等等，可能会降低AD和其他痴呆的风险。研究发现，中度创伤性脑损伤发展为痴呆的风险是没有头部受伤的两倍，严重创伤性脑损伤是没有头部受伤4.5倍[7]。降低胆固醇的水平有利于减少β淀粉样蛋白(Aβ)在脑中的聚集沉积，可预防AD的发生[8]。但新近一项荟萃分析得出的结论是，没有很好的证据推荐他汀类药物能够降低AD的风险[9]。对绝经后妇女使用雌激素加黄体酮的随机、安慰剂对照研究显示，其显著增加了痴呆[10]。因此，目前对预防老年痴呆症仍还没有明确的建议。

2.2 AD的二级预防 AD的二级预防就是预防AD的发展。一些研究认为银杏叶制剂、大剂量维生素E、非甾体类抗炎药(NSAIDs)等可预防AD的发展。Dddge等[11]进行的随机双盲安慰剂对照研究表明，在无校正分析中，银杏叶提取物并未显示出预防认知功能减退的优势。但校正药物依从性水平后的分析显示，银杏叶提取物可延缓正常老年人的认知缺损。美国弗吉尼亚大学等机构的研究者报告，银杏提取物并不能减少AD的发生[12]。流行病学研究发现，携带ApoE4等位基因的人群长期使用NSAIDs可降低患AD和认知障碍的危险性[13]。研究发现，阿司匹林预防认知功能下降、大剂量维生素E服用以及银杏叶制剂应用并没有防止AD的进展[14]。因此，在MCI发展为AD过程中，通过维生素E、银杏叶制剂、非甾体类消炎药等治疗，尚无明确的证据证明能预防AD的发展。

3 AD的药物治疗

AD优化管理主要通过药物治疗，合理的药物治疗方案是需要充分考虑药物疗效和安全性的平衡。2010年欧洲神经病学会联盟(EFNS)AD的诊断与治疗指南指出AD患者的治疗管理包括[15]：定期随访监测疗效，定期随访监测不良反应，定期随访监测痴呆的严重程度改变，合并症的重新评估。AD为老年人多发病，对药物不良反应的耐受性差，常伴随多种疾病，需要服用多种药物，尤须重视药物治疗的安全性问题。常见引起不良反应的药物中，抗痴呆药物占28.9%，其中胃肠不良反应占23.2%，中枢神经系统不良反应占17.4%，精神障碍占8.7%[16]。AD药物治疗的疗效和安全性是AD优化治疗管理的核心，能最大优化患者和照料者的生活质量。目前已得到美国FDA批准的临床药物仅限于胆碱酯酶抑制剂(AChEIs：多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏)和NMDA受体拮抗剂(美金刚)[17]。

3.1 胆碱酯酶抑制剂疗效和安全性 AChEIs(如：多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏)通过抑制乙酰胆碱的分解，提高脑内胆碱能神经递质的传递而发挥临床作用，对不同严重程度的 AD 患者的认知功能、日常生活功能及精神行为症状都有明显改善作用[18]。近年来，关于卡巴拉汀贴剂的研究越来越多，贴剂已在欧美等国家推广应用。多名学者对卡巴拉汀贴剂在 AD 治疗中的效果做了研究，一项持续6个月的多中心研究试验，观察从口服ChEIs转向卡巴拉汀贴剂的疗效和耐受性的观察研究，180例患者，174例入组，治疗6个月，56%的患者病情稳定或增加了MMSE评分基线，发现使用贴剂能提供与胶囊最大推荐剂量(12 mg/d)相近的疗效，且耐受性更好[19]。

3.2 美金刚的疗效和安全性 盐酸美金刚是一具有非选择性、非竞争性、电压依从性、中亲和力的NMDA受体拮抗剂，可有效改善 AD患者认知功能、日常生活能力、精神行为症状以及临床总体印象评分[20]。一项Meta分析报告显示，抗痴呆药物(AChEls和美金刚)对AD认知功能均有一定改善作用，美金刚对重度痴呆患者效果更好[21]。美金刚在AD各领域的疗效源于20 mg标准剂量，在美国进行的一项28周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究证实，每日口服盐酸美金刚标准剂量 20 mg可减缓AD患者的临床恶化[22]。一项美金刚治疗AD的疗效和安全性研究中，搜查了9个电子数据库，获得889篇文章，其中12篇满足入选标准，包含4087例中重度患者，按每日口服美金刚10 mg的剂量，研究发现其对AD患者的日常生活能力和精神状态有明显改善作用，并没有发生严重不良事件而造成的用药中止，但有增加嗜睡、体重增加、高血压、神经系统疾病的风险[23]。

3.3 其他药物的疗效和安全性 除上述药物外，根据不同的发病机制用于治疗AD的药物还包括脑代谢改善药、非甾体类抗炎药、抗氧化剂、雌激素、抗精神病药物等。这些药物对AD的确切疗效和安全性，还有待进一步的验证。

4 协调患者、照料者和医师之间的关系，提高治疗依从性和持久性

AD不仅对患者而且对照料者在生活质量上都会产生严重的影响。对445例 AD患者的观察研究发现，坚持至少1年的药物治疗(AChEIs)就会减少认知的迅速恶化的风险[24]。由此可见，AD管理对长期坚持治疗的患者有更大的机会放缓或延迟他们的症状和进展，提高他们的生命质量。此外，坚持治疗的患者也可能延迟节省医疗费用。患者方面，不同的文化信仰、认知观念可能影响AD进一步治疗[25]。一些患者主观认为痴呆是老年人的一种自然进程，因此，需通过对患者相关方面的知识宣教，让他们认识、理解老年性痴呆。其次，相信医生的正确诊断的能力并选择治疗。部分患者合并其他疾病或躯体上的问题如吞咽困难等，需要照料者帮助管理患者药物，并且改变给药途径、减少药物副作用来达到坚持用药。照料者方面，研究发现，通过照料者对AD患者的配合治疗，可以改善患者的认知障碍，也会降低照料者的负担[26]。通过对照料者知识宣教，了解预后和如何科学地给予支持性照料。对照料者的健康教育，了解照料者的负担、压力和情绪障碍，如果存在，需提供支持、咨询服务，患有情绪障碍的必要时给予治疗。一项随机临床试验证明，标准的教育和支持能够改善照料者的精神症状，并延迟AD患者症状[27]。医师方面，医师对疾病的稳定和症状缓解的沟通和教育，无论对患者还是照料者都可能会有助于减轻照料者负担。通过对患者及照料者的健康知识指导教育，建立合理的传递有关疾病进展和治疗获益的信心和期望，强调坚持治疗的好处，改善医生、患者和照顾者之间的沟通交流，通过医患间频繁的接触，得到患者信任和理解医生开具的合理处方，根据药物的药理特性，简化的治疗方案，增强用药管理，改善药物耐受性，从而提高治疗的依从性。药物方面，目前，AD新的给药方法在痴呆的治疗过程中，也能提高治疗依从性和持久性。新的给药方法包括延长释放，舌下含化，鼻内给药或经皮给药的形式将是影响患者和照顾者的行为未来的新一研究方向[28]。

5 其他方法的干预

除了药物治疗，还有认知训练、音乐疗法、行为干预和运动锻炼等措施，综合社会支持、医疗保险制度的完善，也可能发挥最佳作用。系统回顾文献给出了应用综合干预手段改善AD患者躯体功能和认知能力的B级推荐[29]。与药物疗法相比，非药物疗法已被证明可以改变AD的进程，可以帮助维持患者认知功能或帮助大脑弥补缺陷，还可改善生活质量或减少异常行为症状，如抑郁、冷漠、徘徊、睡眠障碍、激惹和侵略，同时减轻照料者负担，提高生活质量[29]。

综上所述，老年人经常患有多种疾病，需要多种药物，复合管理痴呆患者以及其他疾病本身潜在的困难都息息相关。不可否认，AD依然是医学界的一大难题，如何攻克AD为老年患者带来福音，仍是医学科研工作者需努力的共同目标。因此，除了改善症状的功效，AD的优化治疗管理应该早期识别、考虑药物预期获益和潜在的安全性问题，减少不良事件及照料者总体负担，通过适量剂量的药物与其他疗法相互应用，形成安全优化的管理。

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Research advance on optimized treatment and management of Alzheimer’s disease

TAN Si-yi，XIAO Jun

R742

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1672-6170(2015)06-0154-04

2015-01-19；

2015-04-20)