缪军锋，张 侃，邵丹凤，周国权，李陵岚，杨泽慧

(1.宁波工程学院化学工程学院，浙江宁波 315016;2.湖北大学化学化工学院，湖北武汉 430062;3.湖南大学 化学化工学院，湖南 长沙 410082)

普立地诺(2)是一种具有骨骼肌松弛作用的中枢性抗胆碱药［1－2］。2的甲磺酸盐(3)和盐酸盐制剂可用于肌肉痉挛及伴有疼痛或收缩的运动障碍疾病(如腰背疼痛，颈肩腕综合征，肩关节炎，脊椎变形等)和帕金森症［3－7］。3的制剂收载于《日本药局方外医药品规格(2002年版)》［8］。

1941年首次出现关于2的合成报道［9］。合成2的路线主要有两种:一是用二苯甲酮与1-(2-氯乙基)哌啶反应合成［10］;二是用3-(1-哌啶基)丙酸乙酯(其他酯类也可以)与溴苯反应合成［11－13］。目前，3 的合成均按方法一进行［14］。

为了建立3的有效合成方法，本文在方法二的基础上对其加以改进。以丙烯酸乙酯与哌啶经加成反应制得3-(1-哌啶基)丙酸乙酯(1);1与格氏试剂苯基溴化镁反应制得2;2与甲磺酸反应合成了3(Scheme 1)，总收率70.3%，其结构经1H NMR，13C NMR和MS确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-2A型熔点仪(温度未校正);Varian 600M型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Agilent LC-MS TOF 6224型液质联用谱仪;Agilent1100型高效液相色谱仪［C18柱:4.6 mm×250 mm，5 μm，流动相:乙腈/水(V/V=8/2)，检测波长:254 nm，柱温:30℃，流速 1.0 mL·min－1，归一化法］。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)1的合成

在反应瓶中加入丙烯酸乙酯800 g(8 mol)，搅拌下缓慢滴入哌啶681.2 g(8 mol)，滴毕;回流反应2 h～3 h(GC跟踪)。减压蒸馏，收集102℃ ～107℃馏分得无色透明液体1 1 432 g，收率96.6%;1H NMR δ:4.04 ～ 4.08(q，J=7.15 Hz，2H，OCH2)，2.57 ～2.60(t，J=7.23 Hz，2H，d-H)，2.41～2.44(m，2H，e-H)，2.32(m，4H，a-H)，1.47 ～1.52(m，4H，b-H)，1.35 ～1.36(m，2H，c-H)，1.17 ～ 1.20(t，J=7.15 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:172.69，60.25，54.26，32.27，25.91，24.24，14.17;ESI-MS m/z:186{［M+H］+}。

(2)2的合成

在三口烧瓶中依次加入镁屑36.5 g(1.5 mol)和少量碘，搅拌下缓慢滴加溴苯204.1 g(1.30 mol)的乙醚(1 L)溶液，滴毕，回流反应5 h得苯基溴化镁格氏试剂A。

在三口瓶中加入1 92.6 g(0.50 mol)和乙醚300 mL，冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加A，滴毕，回流反应3 h。冷却至0℃，滴加饱和氯化铵1 L，水解完毕，分液，水相用乙醚(3×400 mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(500 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶得淡黄色固体，用甲醇(500 mL)重结晶得淡黄色针状晶体2 119.21 g，收率 84.4%，纯度 99.4%(HPLC)，m.p.111.5℃ ～112.0 ℃;1H NMR δ:8.51(s，1H，OH)，7.45 ～7.47(d，J=7.30 Hz，4H，ArH)，7.27 ～7.32(t，J=7.5 Hz，4H，ArH)，7.15 ～ 7.20(t，J=7.30 Hz，2H，ArH)，2.34(m，8H，a，b-H)，1.59 ～1.63(m，4H，d，e-H)，1.44(m，2H，c-H);13C NMR δ:148.15，128.66，128.60，126.31，125.84，78.95，55.48，54.43，35.13，26.05，24.13;ESI-MS m/z:296.2{［M+H］+}。

(3)3的合成

在三口烧瓶中依次加入2 110.21 g(0.37 mol)和乙醚600 mL，冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加甲磺酸53.35 g(0.555 mol)的乙醚(200 mL)溶液(有白色固体析出)，滴毕，保温反应30 min。过滤，滤饼用乙醚(2×200 mL)洗涤，于70℃真空干燥得白色固体 3 21.7 g，收率86.2%，m.p.165.5 ℃ ～166.3 ℃;1H NMR δ:10.52(s，1H，SO2OH)，7.99 ～ 8.01(dd，J=8.15 Hz，1.35 Hz，4H，ArH)，7.55 ～ 7.58(m，4H，ArH)，7.44 ～7.47(t，J=8.00 Hz，2H，ArH)，4.91(s，1H，OH)，3.58 ～3.62(d，J=6.8 Hz，2H，d-H)，2.92 ～3.05(dd，J=11.59 Hz，5.1 Hz，4H，a-H)，2.76(s，3H，SCH3)，2.47 ～2.58(m，2H，d-H)，1.96 ～ 2.10(t，J=12.3 Hz，4H，b-H)，1.26 ～1.38(m，2H，c-H);13C NMR δ:148.15，128.66，128.60，126.31，125.84，78.95，55.48，54.43，35.13，26.05，24.13;ESI-MS m/z:393.18{［M+H］+}。

2 结果与讨论

在3的合成中，文献［14］方法以氯乙醇和哌啶为起始原料，经4步反应合成。该方法缺点是反应路线较长，反应收率较低，在最后一步合成3的过程中，操作方法复杂。

本文采用以丙烯酸乙酯和哌啶为起始原料的方法，经3步反应合成3，总收率70%以上(以哌啶计)。该方法简单易行，产品纯度高，无需经重结晶，是合成普立地诺甲磺酸盐的有效方法。

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