陈丽华

(宜昌市中心人民医院眼视光学专科，湖北 宜昌 443003)

甲状腺相关性眼病的发病机制及治疗进展

陈丽华

(宜昌市中心人民医院眼视光学专科，湖北 宜昌 443003)

格雷夫斯病(GD)是一种由于促甲状腺激素受体(TSHR)抗体增多而引起甲状腺功能亢进的自身免疫性疾病。甲状腺相关性眼病(TAO)是GD最常见的甲状腺外表现，临床表现多样，如眼睑退缩、眼球突出、视神经受累等。目前国内外学者对TAO关注较多，本文主要对TAO发病机制及治疗新进展进行简要综述。

格雷夫斯病；甲状腺相关性眼病；发病机制；治疗

甲状腺相关性眼病(Thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是一种与甲状腺病相关的自身免疫性疾病，具体发病机制正处于研究中[1]。过去半个世纪TAO治疗方式主要有糖皮质激素治疗、眼眶放射治疗和眶减压手术。近年来发现，新的免疫制剂可能比传统治疗方法更为有效。例如，B淋巴细胞单抗、肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂[2]。本文将对TAO发病机制及治疗手段做一综述。

1 TAO发病机制

TAO早期的改变主要是淋巴细胞浸润和氨基葡聚糖(GAG)的沉积，晚期则为眼球后组织纤维化，目前认为这是多种因素相互作用的结果。

1.1 环境因素 研究表明，吸烟是其非常重要的危险因素，可致病情严重程度增加。一方面，吸烟将导致TAO放射性碘治疗后的病情恶化，另一方面，还会减弱免疫抑制的疗效[3]。目前吸烟导致TAO的发病可能的原因包括：(1)直接作用眼眶组织；(2)促使成纤维细胞增殖；(3)抑制T细胞的活性[1，4]。

1.2 遗传因素 TAO的发病具有遗传易感性。人类白细胞抗原(HLA)与TAO发病有关。研究提示[4]，HLA-DR3和B8的多态性与TAO发病相关，同时，HLA-B35、B54、DR4和DQ4可能是严重TAO的抗性标志。此外，CTLA-4与TNF-α基因的多态性同样参与了此过程[4]。最新研究发现SOCS3基因的多态性亦与TAO的发生发展密切相关。总之，TAO的发病具有很强的遗传倾向，但其具体作用尚不明确，有待今后进一步的研究。

1.3 免疫机制 在机体免疫耐受状态被打破时，自身反应性T、B细胞会对自身产生一系列炎性反应，大量的脂肪堆积于眶周间隙，引起眼外肌纤维化，由此导致组织结构改变，最终产生甲状腺相关性眼病[5]。

1.3.1 T、B淋巴细胞 TAO患者在炎症阶段的特征为大量炎症细胞浸润，如肥大细胞、巨噬细胞及淋巴细胞。研究表明，CD4+T淋巴细胞通过识别自身抗原并与其结合而被激活，产生各种细胞因子和粘附分子，并激活CD8+T淋巴细胞或B细胞，最终产生各种自身抗体[1]。此外，T淋巴细胞还能通过刺激成纤维细胞和GAG的分泌来参与该病的发生发展[6]。最新研究还发现Treg细胞免疫抑制功能的降低可能是促使Graves眼病发生的另一个重要因素。Th17细胞也可能参与了Graves眼病的发生与发展，Th17细胞本身及其相关细胞因子很可能是评估GO患者病情活动性的新指标[7]。辛梦等[8]通过检测CD4+CD25+调节性T细胞在Graves眼病患者外周血中的表达水平，发现Graves眼病患者外周血中CD4+CD25+Treg细胞在淋巴细胞中所占的比例降低，这提示存在自身免疫调节紊乱。机体细胞免疫抑制受损可能是其重要机制，这对该疾病的免疫学治疗提供了新线索。总之，Treg/ Th17平衡的破坏可能参与Graves眼病的发病。

1.3.2 细胞因子及粘附分子 趋化因子和粘附分子(如ICAM-1)介导了T、B淋巴细胞进入眼部组织的过程[1]。研究者已发现眶后结缔组织的成纤维细胞呈强免疫活性。TAO患者球后组织中检测到有大量单核细胞浸润，并存在IL-α、IFN-γ和TNF-α等细胞因子。说明这些细胞因子在TAO患者的病理发展过程中起到了重要作用：(1)诱导表达参与自身免疫反应的分子(如ICAM-1)；(2)刺激成纤维细胞(OF)分泌GAG[9]。

1.4 病理机制 研究表明，OF广泛分布于球后结缔组织和眼肌膜中，且高表达CD40分子。CD40可与T细胞表面的CD40L结合并激活T细胞，促进促炎性细胞因子的表达，从而导致炎症反应和透明质酸的产生[4]。TAO患者眼部脂肪组织的增加可直接导致眼压增高、眼球突出，并可分泌多种细胞因子和生长因子等，进一步参与TAO的发生和发展。近期研究发现，过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR)和 CCAATT增强子结合蛋白(C/EBP)在脂肪细胞的分化过程中起正向调节作用。PPAR激动剂对眶内成纤维细胞脂肪化起促进作用，而PPAR拮抗剂可抑制脂肪细胞的形成，这可能为TAO的治疗提供新的思路和靶点[10]。

2 TAO治疗新进展

TAO的治疗的主要目的是缓解眼部不适等临床表现。治疗手段主要包括：一般支持治疗、糖皮质激素治疗、眼眶放射治疗、手术治疗及其他药物治疗。

2.1 一般支持治疗 TAO患者应纠正日常生活中的相关危险因素，特别是戒烟[3]。尽管糖皮质激素可改善炎症性的症状，但却不能减少TAO患者疾病的进展风险。此外，人工泪液治疗对干眼和角膜暴露的患者同样也非常有帮助[4]。复视可以用单眼遮盖的方法治疗。眼睑退缩可以通过临时肌肉注射毒杆菌毒素得到缓解[11-12]。

2.2 糖皮质激素治疗 糖皮质激素是治疗TAO最常用的药物。然而，其精确的药物剂量，用药持续时间及给药途径等仍然存在许多争议[3]。在大多数情况下皮质类固醇用于活动期中至重度的TAO和甲状腺相关视神经病变患者。与口服糖皮质激素相比，静脉注射皮质类固醇激素副作用较少，且在复视和眼球突出方面的疗效较好。但是糖皮质激素的应用势必会引起一些不良反应，如血压升高、血糖升高等，甚至引起死亡。因此患者必须在严密监测下并权衡风险与疗效。目前口服泼尼松为主要的给药方式，虽然取得了一定的疗效，但周期长、不良反应多，并且经常导致治疗失败。一直以来，如何在取得良好疗效的同时避免严重不良反应的发生是应用糖皮质激素治疗TAO的难题。

2.3 眼眶放射治疗 眼眶放射治疗(ORT)对于TAO患者的总缓解率可以达到60%，但关于ORT在TAO中的作用仍有许多争议[3]。在一般情况下，ORT可以缓解眼球运动，但不能改变突眼程度和减少病情进展的风险。对于眼眶放射治疗的持续时间和剂量存在一定争议，研究者比较了低剂量和高剂量ORT在半个月的治疗期内的疗效，发现两者差异无统计学意义[13]。在另一项试验研究中，低剂量治疗2个半月后大部分TAO患者的症状得到了改善。ORT是相对安全的方法，但对严重高血压和糖尿病的患者并不适用。此外，白内障的形成也可能与ORT相关[3]。

2.4 手术治疗 病情稳定的非活动期(纤维化期)TAO患者可以采用手术治疗(眶减压术，眼睑退缩和斜视矫正术等)。活动期TAO患者易出现重症眼眶炎症，严重突眼导致角膜暴露，以及难治行青光眼和甲状腺机能障碍性视神经病变，同样也要进行眶减压术[3]。多个研究已经证明眼眶减压术可以维持甚至改善视神经病变患者的视力。Soares-Welch等[14]研究了215例(344眼)视神经病变患者，经手术后205眼视力变低，110眼(54%)视力有大于3行提高，只有8眼(2%)视力更差。

2.5 其他药物治疗 当高剂量糖皮质激素同样不能取得良好效果时可以应用环孢素A和糖皮质激素。但这类药物有较大的副作用，如白细胞减少，肝、肾毒性，限制了临床应用[3]。单克隆抗体利妥昔单抗等新的免疫抑制剂的应用也在临床观察中[2，15]。胡潇豪等[16]相关研究证实了新型免疫抑制剂霉酚酸酯(MMF)治疗TAO疗效优于泼尼松，且不良反应较少。这种联合疗法对单药治疗无效者及复发者有效。梁怡等[17]同样证实了免疫抑制剂来氟米特在治疗TAO方面的疗效优于糖皮质激素及甲氨蝶呤。代永红等[18]还探讨了免疫抑制剂冲击疗法对TAO的疗效及安全性，结果发现免疫抑制剂冲击治疗对TAO安全且有效。除此之外，生长抑素受体在球后淋巴细胞和成纤维细胞中亦有表达，生长抑素类似物可通过与细胞表面的受体结合抑制淋巴细胞的增殖及活化，抑制IFN-γ、IL-1、TNF-α等细胞因子的产生，抑制成纤维细胞生成IGF和GAG，因此可能在TAO的治疗中发挥作用[19]。目前成功构建的抑制小鼠CD4+T细胞AHNAK1基因表达的AHNAK1 shRNA的慢病毒，它具有抑制T细胞分泌IFN-γ、IL-2和IL-1β的作用，能够有效抑制甲状腺眼病的发生发展[20]。另外，硒这种微量元素，在炎性反应和免疫调节中起到了重要作用[21]。硒的这种抗氧化、抗炎作用可能成为TAO潜在的治疗措施。

综上所述，遗传环境因素、免疫细胞及细胞因子、OF等在TAO的发病机制中均起着重要作用。治疗手段上除了传统的方法外，近年来针对TAO的新型免疫抑制剂带来了新的突破，但由于仍然处于临床使用的初级阶段，其临床最佳用量及有关不良反应还需进一步阐明。但随着TAO的分子和免疫学机制研究不断深入，更为有效安全的联合治疗方案一定会出现。

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Recent progress on the treatment and pathogenesis of thyroid associated ophthalmopathy.

CHEN Li-hua.Department of Optometry,Yichang Central People's Hospital,China Three Gorges University,Yichang 443000,Hubei,CHINA

Graves'disease(GD)is an autoimmune disease caused by the increased antibodies of thyroid stimulating hormone receptor.Thyroid associated ophthalmopathy(TAO)is the most common GD manifestations,including lid retraction,conjunctival hyperemia and edema,movement disorders and proptosis,as well as diplopia.TAO is currently more concerned by domestic and foreign scholars.In this review,we focused on the recent progress on the treatment and pathogenesis of TAO.

Graves disease(GD);Thyroid associated ophthalmopathy(TAO);Pathogenesis;Treatment

R77

A

1003—6350（2015）24—3668—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.24.1322

2015-04-18)

国家自然科学基金（编号：81170133、81200088、81470387）

陈丽华。E-mail:yichangyangjian@163.com