魏 敏 综述，毛煕光 审校

（泸州医学院附属医院妇产科，四川 泸州 646000）

P120-连环蛋白在肿瘤浸润和转移中的研究进展

魏 敏 综述，毛煕光 审校

（泸州医学院附属医院妇产科，四川 泸州 646000）

肿瘤的发生发展是多因子作用的结果，肿瘤的浸润与转移是患者死亡的重要原因。P120-连环蛋白(P120ctn)被认为是一种与肿瘤浸润转移有关的连环素，参与细胞的粘附、生长、增殖、转移等过程，因此P120ctn受到越来越多的关注。本文对P120ctn的生物学特性，及其与肿瘤的转移浸润的相关性予以综述。

P120ctn；肿瘤；粘附；浸润；转移

恶性肿瘤最本质的特征是浸润与转移。粘附分子以及多种信号通路参与细胞的粘附、侵袭及转移的过程，它们的异常均有可能导致肿瘤的发生。P120-连环蛋白(P120ctn)是一种细胞内信号转导分子和细胞粘附分子，近年来许多研究表明P120ctn不仅具有维持细胞间的稳定性、细胞骨架的重塑和基因调节功能，在恶性肿瘤中的异常表达也提示它在恶性肿瘤的浸润、转移中具有重要作用[1-2]。因此本文对P120ctn的生物学特性，及其与肿瘤的转移浸润的相关性予以综述。

1 P120ctn的结构

P120ctn是连环蛋白家族成员之一，是位于细胞间连接处和细胞核的连环素，其基因CTNND1位于11q11，编码分子量为120 kD，其多肽链中含有11个由42个氨基酸残基组成的Armadillo重复结构，含有三个外显子(A、B、C)，对其N-端及C-端不同的剪切，产生不同的亚型，不同的亚型表达于不同的细胞，产生不同的生物学特性(其亚型Ⅰ主要表达于具有迁徙吞噬能力的细胞中，亚型Ⅲ主要表达于上皮细胞中)，不是所有的亚型均在细胞中表达。P120ctn有四个不同的功能区域，包括一个卷曲的螺旋结构域，一个磷酸化结构域，一个含有9个Armadillo的重复序列和一个短的C末端。P120ctn的功能主要是通过Armadillo重复序列发挥作用。

2 P120ctn的功能

2.1 P120ctn的粘附功能 目前发现在大多数上皮性肿瘤中，钙粘蛋白参与肿瘤的侵袭和转移[3]；在非上皮性肿瘤中如高侵袭性脑胶质瘤等，钙粘蛋白的丢失增加了肿瘤的浸润与转移[4-5]。大量文献报道，P120ctn调控着E-钙粘蛋白[6]。P120ctn与E-cadherin(E-钙粘蛋白)中JMD结构域(Juxta membrance domain-)结合形成钙粘蛋白-连环蛋白复合体(Cadherin catenin complex，CCC)而发挥其细胞粘附功能[7]。在细胞膜中，钙粘蛋白-连环蛋白复合体中的FERM结构域中的蛋白调控着细胞的粘附功能[8]。在细胞与细胞接触消失时，定位于细胞质中的P120ctn会激活细胞使细胞迁移，细胞膜上的钙粘蛋白与新的P120ctn结合并限制细胞的移动，同时形成新的细胞与细胞间粘附的作用。癌细胞在上皮间质转化过程中，E-cadherin的缺失导致P120ctn易位于细胞质，导致细胞迁徙增加，增加其侵袭性。P120ctn是否磷酸化也直接影响钙粘蛋白-连环蛋白复合体的稳定性而影响功能的发挥。磷酸化使P120ctn与CCC复合体发生分离，而降低细胞间粘附。E-cadherin中两个酪氨酸磷酸化位点的E3泛素连接酶直接影响着P120ctn磷酸化。有研究[9]表明P120ctn的磷酸化增加血管的通透性，引发猜测P120ctn磷酸化降低细胞间粘附，促进新生血管的形成，从而促进肿瘤的侵袭和转移。Ma等[10]发现口腔鳞癌与P120ctn在细胞质中磷酸化有关，表明磷酸化的P120ctn可以作为恶性口腔病变进展的一个标志。Huveidt等[11]发现磷酸化的P120ctn也与胶质母细胞瘤的侵袭性的增加相关。

2.2 P120ctn调控Kaiso介导的转录活性 用酵母双杂交方法发现P120ctn与Kaiso可以直接结合，Kaiso属于锌指蛋白家族成员之一，通过其锌指结构识别特异的DNA序列发挥作用，其C-端为C2H2的锌指结构域，可以与P120ctn结合。Kaiso作为转录激活因子，其功能主要是识别特异性的DNA序列和甲基化的CGP。Hong等[12]在非洲爪蟾和哺乳动物提取物用胚胎培养、转染、RNA干扰技术等证实P120ctn调控Kaiso与DNA结合来发挥调控基因的转录活性，两者结合通过经典的Wnt通路和非经典的Wnt通路参与细胞的增殖、神经突触的传递以及胚胎的发育等功能。在前列腺癌中，Kaiso已被证明能促进细胞的侵袭和转移[13]。在抑制Kaiso的活性下，细胞核内P120ctn可以激活一些肿瘤抑制基因比如Xist等，同时P120ctn也可以作为一种肿瘤抑制基因[14]。另外一方面，P120ctn与Kaiso相互作用可以通过Wnt信号通路促进肿瘤细胞的浸润与转移[15]。Dell Valle-Pérez等[16]发现大量的P120ctn在细胞核内聚集，可以抑制Kaiso的活性以及阻止形成具有侵袭性的Wnt信号通路。P120ctn与Kaiso作用对基因转录和细胞转化有很强的作用，但在肿瘤侵袭方面的作用仍不清楚。

2.3 对Rho GTP酶的作用 在细胞质中，P120ctn的侵袭性被认为是由P120ctn与Rho GTP酶的相互作用引起。Rho GTP酶为GTP结合蛋白，分子量为20～25 kD，属于Ras超家族中的一员，目前对其Rho-A、Cdc-42及Rac-1研究较多。Rho GTP酶与GDP结合与GDI形成复合体存在于胞质中，P120ctn的表达使Rho与GDP解离，且被GDP交换因子转化成GTP结合型，将信号向下游效应分子IQGAPI传导发挥效应。正常情况下，P120ctn在胞膜中表达，在胞浆中表达较少，从而对Rho-A的抑制被解除，使Rho-A被活化。其中Rho-A的活化则可引起弹性纤维和粘着斑的形成增强细胞间粘附。位于胞浆中的P120ctn可以阻止Rho-A与GDP的解离，使Rho-A失活[17]。同时P120ctn的表达活化了Cdc-42及Rac-1。Cdc-42与伪足的产生有关，Rac-1的活化引起肌动蛋白微丝的装配使细胞形成伪足和皱褶，两者均可引起细胞的粘附功能降低。在浸润性小叶癌的小鼠模型中发现胞浆中的P120ctn通过抑制拮抗剂Rho/ROCK信号而激活Rho，而增加肿瘤细胞的侵袭与转移[18]。Zhang等[19]证明了激活的Cdc-42及Rac-1促进细胞的迁移，降低了细胞间的粘附，但在细胞迁移中Rac-1独自在P120ctn表达时缺失，推测Rac-1可能逆转细胞迁移，为肺癌提供一个分期和治疗指标。

3 P120ctn在恶性肿瘤中的表达

近年来，通过研究发现P120ctn在人体恶性肿瘤中主要表现为表达的改变、缺失及分布异常，揭示了P120ctn的改变与肿瘤的分期、分级有关，表明它与肿瘤的恶性程度及转移浸润性有关。

3.1 肺癌 Miao等[20]发现在肺癌组织中，P120ctn在细胞膜表达下降但在细胞浆及细胞核中的表达升高。有研究[21]表明在正常肺组织中主要有P120ctn亚型1和亚型3，在肺癌组织中这两种亚型都出现不同的消失，亚型1表达的消失可能增加癌细胞的恶性表型，亚型3表达的消失可能抑制癌细胞的恶性表型，但亚型1起到主要作用。Mortazavi等[22]也认为P120ctn在细胞膜中表达下降与非小细胞肺癌的分型相关。

3.2 食管癌 Ma等[23]的研究发现P120ctn通过对RhoA的作用参与食管癌的发生发展，其表达的下调与食管鳞状细胞癌的分化差、分期晚、淋巴结的转移及预后明显正相关。同时有研究[24]发现食管癌在细胞的增殖、结缔组织的增生以及发展成浸润性癌的过程中出现了P120ctn的单独缺失而没有其他基因的改变，这种发现提示P120ctn具有强有力的肿瘤抑制作用。

3.3 结直肠癌 Yanagisawa等[25]认为P120ctn进入胞浆通过对Rho GTP酶的作用而影响直结肠癌的侵袭和转移。Bellovin等[26]在研究中发现P120ctn的改变与E-cadherin的丢失和胞浆定位有关，在早期直结肠癌患者中P120ctn的异常表达与肿瘤的分级、分期、淋巴结的转移有关，从而认为P120ctn在直结肠癌中是一个有价值的指标。早期研究表明，几乎所有的结直肠肿瘤都包含Wnt信号途径的激活性突变。但是Smalley-Freed等[27]发现从大肠腺瘤性息肉病转化成癌的大肠癌中，P120ctn水平的表达并不总是与钙粘蛋白表达相一致，同时也提示在这种肿瘤中可能存在其他信号通路可以抵消Wnt信号通路。基于上述研究表明P120ctn功能的复杂性。

3.4 膀胱癌 Mandeville等[28]研究认为P120ctn通过调控RhoA的活性而参与膀胱癌的发生发展，并在膀胱癌的转移中具有重要作用。Silva Neto等[29]通过敲除P120ctn后导致膀胱癌的浸润与转移明显下降，同时证明非细胞膜定位的P120ctn表达升高与膀胱癌的临床分期晚、分级差及淋巴结转移有关，推测P120ctn可作为判断膀胱癌预后的一个有用因子。

3.5 乳腺癌 Soto等[30]研究认为P120ctn通过激活Rac 1而促进乳腺癌细胞的生长和转移。Paredes等[31]通过研究认为乳腺癌的基因转录表型与P120ctn的亚型表达有关。有研究认为乳腺癌中小叶原位癌癌细胞胞浆中出现P120ctn异常表达，但导管原位癌癌细胞胞浆则没有出现P120ctn的异常表达，因此胞浆中P120ctn的异常表达可区分小叶原位癌及导管原位癌[32]。乳腺癌中90%的浸润性小叶癌，P120异位到细胞质和细胞核。但是，目前发现在其他转移性乳腺癌中，E-cadherin与P120ctn在细胞膜中出现高表达[33]，这些相互矛盾的意见突出了P120ctn在乳腺癌中的表达呈现多样性和功能的复杂性。

3.6 其他肿瘤 在很多人类肿瘤中观察到了P120ctn出现下调、缺失及定位偏差。48%的皮肤癌中P120ctn出现缺失。在皮肤表皮中，有条件的消融P120ctn可引起一种致死性的过度增生性疾病[34]。在促性腺激素释放激素治疗中，卵巢癌细胞中E-钙粘蛋白转换成P-钙粘蛋白，使P120ctn定位到细胞质，增加了Cdc-42及Rac-1的活性，从而促进细胞的侵袭与转移[35]。在侵袭性高的胰腺导管腺癌中，P120ctn中的一个进化保守序列miR-197参与了P120ctn的表达下调，P120ctn的下调促使肿瘤的侵袭性增加[36]。

4 结语

我们通过对近年来P120ctn相关文献的调研，分析了P120ctn与肿瘤浸润转移相关的功能，以及P120ctn在恶性肿瘤中的异常表达，并推断出了P120ctn与肿瘤的浸润转移是正相关的，但还无法判断出P120ctn究竟是一种肿瘤抑制因子，还是一种肿瘤促进因子。这是由于从目前调研的文献中发现：P120ctn在细胞中分布的部位不同，其作用机制不同，P120ctn在癌中的表达呈现多样性和功能的复杂性，因此还需要进一步研究证实。虽然P120ctn对肿瘤的作用还没有定论，但是通过对P120ctn的深入研究，将有助于更好地理解肿瘤的发生发展。

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2014-06-26)

毛熙光。E-mail：mxg6639@163.com