王永旺 薛玉良

随着七氟醚在临床广泛使用，以及心脏内、外科的快速发展，有关七氟醚的药理学研究已经很广泛。七氟醚研究的热点集中之一就是其心肌保护作用的研究;因此心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemiareperfusion injury，MIRI)这一重要的病理生理过程也就成为心肌保护的热点。七氟醚预处理可以防止MIRI，但是这种预处理需要在缺血前实施，因而临床应用价值有限。然而，七氟醚后处理同样有很好的心肌保护作用，且时机易于掌握，有更直接的临床应用价值，且七氟醚的手术全程应用业已证明具有很好的心肌保护作用。目前临床吸入麻醉药中除地氟醚外，七氟醚是唯一能够减轻围手术期的心脏病发病率和病死率的麻醉药。荟萃分析结果显示:相对于全静脉异丙酚麻醉的心脏手术，随机分配接受七氟醚麻醉的患者，其心肌梗塞发生率和病死率事件都有一定程度的降低［1］。

1 七氟醚的药理学

七氟醚由Regan于1968年合成，1976年由Holaday等进行了一期临床试验，并于1986年完成三期临床试验。化学名为氟甲基-六氟-异丙基醚，为无色透明、有香味无刺激性的挥发性液体，极不溶于水，相对分子质量200，沸点58℃，临床使用浓度不燃烧、不爆炸。其血/气、油/气分配系数分别为 0.63、53.9，较现有的任何其他吸入性全麻药更为理想。七氟醚性质稳定、易于保管，在琥珀色带有聚乙烯盖的瓶子可存放1年。

2 心肌保护的发展

长期以来，挽救缺血心肌，改善临床转归最好的方法就是快速、有效地恢复缺血心肌的血流灌注。然而，再灌注本身可诱发心肌功能紊乱、微血管受损和致命性的心律失常-即再灌注损伤［2］。1986年，Murry首先发现研究报道，心脏长时间缺血前施行一次或多次短暂冠状动脉阻断能够显著缩小其后长时间持续缺血及再灌注导致的实验犬模型的心肌梗死的面积，从而提出缺血预处理(ischemic preconditioning，IPC)对缺血心肌具有保护作用的概念。随后，国内外许多学者通过动物实验和临床研究证明，IPC对MIRI有保护作用，但是IPC必须在缺血前进行，而大多数缺血事件是不可预知的，这就限制了其临床应用。

2003年，Vinten-Johansen J实验室成功的对犬施行缺血后处理后，提出相对于Murry等提出的IPC的缺血后处理(ischemic postconditioning，IPO)的概念［3］。缺血后处理仅仅在再灌注起始干预(反复多次缺血或给予药物)，同缺血预处理一样，实施重复短暂间歇进行再灌注和停止再灌注所产生作用的现象。由于IPO能够为术者所掌握，临床实施可行性强，已成为再灌注阶段心肌保护的新靶点。

吸入麻醉药为脂溶性，易于弥散通过细胞和亚细胞膜，并具有心肌抑制效应，可以减少心肌氧需求量，从而在缺血时维持心肌氧平衡，而当前的研究显示除了这些间接的保护效果，吸入性麻醉药还能产生防止或减轻缺血性心肌损伤的直接保护效果。在临床麻醉中吸入性麻醉药的这些优势有助于防治围术期缺血性心功能不全。其治疗剂量即可以产生相当于IPC的心肌保护作用，而不依赖于其麻醉效应和血流动力学效应［4］。同IPC比较，吸入性麻醉药的最大优点是不需要缺血刺激即可以产生心肌保护作用，同时与其他类别的药物比较，吸入性麻醉药为临床用药，其安全性更使其成为近年心肌保护研究的热点。

3 七氟醚对心脏功能的影响

3.1 对心肌灌注影响 氟醚增加冠脉血流的机制可能包括以下几个方面:钙离子调节的钾通道或适度影响血管平滑肌细胞内钙离子平衡有关;抑制缓激肽所致的内质网内的钙离子外流，细胞膜的钙离子通道减少钙离子内流，实现血管平滑肌舒张;抑制α肾上腺素能受体介导的血管收缩作用;通过活性氧物质影响血管内皮依赖性的舒张作用［5］。在灌注压力维持恒定时七氟醚可间接增加缺血心肌的血流灌注，亦可改善离体全心缺血后冠脉反应性的恢复和NO释放。

3.2 对心肌收缩功能影响 动物实验研究和临床观察均发现与其他吸入麻醉剂类似，七氟醚可抑制心肌收缩功能，在相同浓度下七氟醚对心肌抑制作用弱于氟烷的作用。七氟醚对心肌抑制作用也具有浓度依赖性，人体超声心动图显示:2%～4%七氟醚使左心室收缩功能(左心室内压变化)和心脏泵功能(表现为左心室圆锥缩小速度及左心室横径缩短率的变化)随药量增加而产生显著性降低;吸入2.5% ～5%七氟醚，等容舒张期左心室内压变化时间系数T(反映左心室舒张功能的指标)呈浓度依赖性延长，表明七氟醚随吸入浓度的增加抑制左心室舒张功能。

七氟醚对心肌的抑制作用可能与抑制钙离子内流有关。其具体机制可能与调控钙离子内流通道速度有关，即七氟醚可加快钙离子内流通道关闭速度，结果表现为钙离子内流总量减少。七氟醚对心肌的收缩性和舒张功能影响通过减轻细胞质钙离子超载来实现，七氟醚对心肌的负性肌力作用也可能与其抑制肌浆网钙离子释放、肌丝对钙离子的敏感性及缩短心肌动作电位时间有关［6］。

3.3 对心脏节律影响 七氟醚可防治急性心肌梗死后的心律异常，研究表明1 MAC七氟醚可防止缺血15 min后实验鼠发生心脏室颤发生率［5］。这可能与七氟醚可延长心肌纤维的绝对不应期有关。七氟醚在一定程度上还可防治布比卡因中毒引起的QRS波异常。七氟醚作为强效的吸入麻醉药可延长QT间期，在先天性QT间期延长的患者使用七氟醚麻醉后可加重QT延长情况，故有人提出对有先天性和获得性QT间期延长的患者应慎用七氟醚。七氟醚引起心律失常的机制目前尚不清楚，可能与其阻断钠离子转运有关。

Hemmerling等［7］研究显示七氟醚减轻再灌注期心律失常的机制可能包括以下几个方面:需能离子转运泵在血流阻断期间不能获得氧供;瞬时钙电流衰减;活性氧产物生成减少。

3.4 对心肌的保护作用

3.4.1 心肌保护机制:七氟醚麻醉后虽然抑制心肌收缩功能，减少心脏做功;但也扩张外周血管降低心脏后负荷，从而保证正常的心输出量，然而这并不是七氟醚的心脏保护作用机制。据报道吸入麻醉药的心肌保护机制有:抑制心肌细胞凋亡，减轻钙超载，减少活性氧的生成和中性粒细胞的积聚［8］，激活P13/Akt信号转导通路和细胞外信号调节激酶1/2通路［9］，开放线粒体膜 ATP敏感性钾通道(KATP)［10］，激活腺苷受体［11］，蛋白激酶的磷酸化和移位［12］，细胞膜表面内陷［13］和抑制线粒体通透性转换［14］。

有学者对缺血豚鼠心脏实验研究后发现，七氟醚和异氟醚麻醉后可增加心肌细胞线粒体黄素蛋白的氧化作用，减少血管内皮细胞合成前列腺环素和血栓烷A2，同时七氟醚还可减少此类物质的释放，故对再灌注心肌保护而言七氟醚要优于异氟醚［15］。七氟醚和异氟醚类似，可通过减少多行核中心粒细胞的粘附产生豚鼠心肌的缺血再灌注损伤的保护效果［15］。有学者曾研究七氟醚对人的血小板功能的影响，结果发现当七氟醚浓度升至0.5 MAC时即可增加血小板表面的粘附分子 P选择素表达，而七氟醚浓度增加至2.0 MAC时便可使血小板表面的VW因子重新分布，表现出七氟醚有抑制血小板聚集的作用［16］。

七氟醚可通过激活线粒体ATP敏感性钾通道(KATP)使线粒体内膜去极化，因离子转运平衡的需要而诱发了短暂的基质肿胀ATP合成的解耦联。以上作用最初均可使ATP生产减少，随之通过能量依赖性基质容量调节而使氧化磷酸化的效率最佳化，反而刺激了内呼吸的补偿性增加。因此，mKATP开放而导致的轻度线粒体内稳态的改变可能促进了对随后缺血性损伤的耐受性。因线粒体内外离子平衡的需要，去极化防止了钙超载中断的电子传递链产生足以诱发信号转导的大量ROS。容量调节使质子梯度降低，减少了解耦联的ATP的合成，基质氧化磷酸化的最大化，减少了氧化应激［17］。动物研究表明七氟醚通过激活KATP通道缩短心肌动作电位时间可减少心肌耗氧量可表现为心肌缺血损伤的保护作用，但研究表明在缺血预处理心肌保护作用中缩短心肌动作电位时间机制并不参与［18］。KATP通道作为心肌缺血预处理过程的终末效应器，其在线粒体膜上的表达的生理作用主要是调控线粒体的容量和能量代谢。七氟醚保护同样具有吸入麻醉药心肌保护类似的两个时间窗，第一时间窗持续时间1～2 h，第二时间窗在术后24 h作用，持续至术后72 h。

研究者在鼠原位心中发现七氟醚后处理引起的心肌保护作用能被高血糖或利多卡因所阻断［19，20］。最近研究结果证明七氟醚可以导致糖耐量下降，通过对217例患者回顾性分析，发现七氟醚组各观察时间点的血糖均高于对照组，提示七氟醚对糖代谢影响较大［21］。然而冠心病伴糖尿病或心律失常患者在临床中较为常见，七氟醚后处理的心肌保护作用在伴有上述并发症的患者中是否会减弱或消失将是今后研究的一个方向。综上所述，七氟醚发挥心肌保护作用并非单一地作用于某一环节，而是多位点、多途径并且相互作用的结果。

3.4.2 心肌保护的影响因素:①吸入浓度:研究表明，在CPB期间，给予(0.5～1.0)MAC的七氟醚可引发同等的心肌保护效应［22］;Frassdorf等［23］的研究证实以1 MAC七氟醚进行1次5 min的预处理不能减少术后肌钙蛋白I的释放，但以1 MAC七氟醚进行2次5 min预处理则可显著降低术后cTnI的释放。Bein等［24］研究发现在冠状动脉旁路移植术的患者中，CPB前间断吸入七氟醚比持续输注丙泊酚或吸入七氟醚能更好地维持心功能，减轻心肌损伤。②给药时机:心脏缺血前或缺血/再灌注期间用药，均可产生显著的心脏保护效应;吸入麻醉药的后处理，必须在缺血再灌注开始的几秒钟内用药，类似前处理作用，通过NO激活PKC、PKB/Aki和ERK1/2，后处理最终防止钙超载而引起的缺血再灌后细胞死亡。De Hert等［25］研究表明七氟醚的心肌保护作用与其给药方式有关，只有在整个手术中自始至终吸人七氟醚，而不是仅在CPB开始前(IPC)或CPB结束前(IPO)应用，才能产生心肌保护效应。③高胆固醇和糖尿病:高胆固醇饮食兔4周及糖尿病鼠和狗心脏用异氟醚前处理，没有产生心肌保护作用。血糖＞500 mg/dl可抑制KATP通道激活。认为前处理不能改善伴糖尿病心肌梗死患者的心脏功能和存活率。研究中得出一些因素可能限制七氟醚的临床保护效果［26］。

3.4.3 与异丙酚比较:与异丙酚麻醉比较，七氟醚麻醉能显著降低患者术后cTnI，缩短ICU和总住院时间［27］。七氟醚的这种降低cTnI的保护作用至少能持续到术后48 h。De Hert等［25］报道与异丙酚比较，七氟醚麻醉后左心室压力升高最大速率(dp/dt)和正性肌力药、血管收缩药用量明显减少，术中、术后cTnI浓度也较低，同时术后心脏每搏输出量增加更明显。除体外循环下心脏手术中七氟醚麻醉后心肌保护作用外，在非体外循环心脏手术中也证明了七氟醚麻醉后的心肌保护作用。Bein等［24］通过不停跳CABG术中借助经食道超声(TEE)监测比较七氟醚和异丙酚麻醉后心脏功能变化(心肌顺应性、MPI)，结果发现七氟醚麻醉后心脏功能恢复较快，提示七氟醚在非体外循环心脏手术中减轻冠脉缺血损伤的作用。

一项大样本多中心回顾性分析比较了七氟醚和异丙酚在冠脉搭桥手术患者的应用情况，结果显示，七氟醚能降低心源性死亡的发生率(P=0.0053)，而异丙酚麻醉却能显著降低患者由于心脑血管原因以外的其他原因所致的死亡率(P=0.028)［28］。术后心梗也属于低概率事件，冠脉搭桥手术后其发生率为4%，一旦发生，可显著增加病死率［29］;同样，由于样本量所限，本研究尚不能明确七氟醚和异丙酚两药对降低冠脉搭桥手术后心梗发生率的差异。曾有研究［27］称七氟醚并不能降低冠脉搭桥手术后心梗的发生率，另一研究也没有观察到七氟醚和异丙酚对冠脉搭桥手术后心梗的发生率及心梗相关死亡率有不同影响;有趣的是，这项研究的回归分析却提示，异丙酚较七氟醚对于降低术后心梗有一定优势［28］。

4 七氟醚的临床研究

4.1 七氟醚的预处理效应 Pouzet等［30］研究了七氟醚预处理效应，通过空氧混合器洗入2.5%七氟醚10 min，无洗脱期直接阻断升主动脉;七氟醚组可显著激活酪氨酸激酶;血浆肌钙蛋白I(cTnI)浓度也较低，与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。所以作者得出结论:七氟醚并不能增加CPB期间激酶的激活量，因而不会产生预处理效应。这项研究值得关注的一点是样本量太少;而且其没有做样本含量的分析，也就是要达到试验需要的结果最小样本含量。例如:为了证明在cTnI水平的1 ng/ml的区别差异有统计学意义，作者应该至少在研究中包括40例患者。

另一项研究，Julier等［31］多中心研究七氟醚预处理对心肌损伤后心肌酶变化的影响。七氟醚组CPB开始后即刻洗入2%七氟醚10min，无洗脱期直接阻断主动脉，这项研究主要观察生化指标:心肌损伤标记物:CK-MB和cTnI;心肌功能不全标记物:脑钠利肽(BNP)和心肌组织的PKC异构体δ和ε。七氟醚组可以显著降低术后BNP的释放量，这项研究阐述了七氟醚预处理效应机制与PKC异构体δ和ε的异位造成的。但是，2组围术期ST段改变、心律失常发生率、血浆cTnI浓度和CK-MB活性差异无统计学意义。

七氟醚预处理效应产生了不同的结果和临床转归，这可能与临床试验设计方案不同以及七氟醚给药浓度差异造成的。但是动物实验七氟醚预处理作用非常有效，但临床上这种效应就很小了。值得关注的问题是七氟醚在大量动物实验中确定的心肌保护作用，是否也在临床上能够产生相同的效果。

4.2 七氟醚的心脏缺血期处理效应 Nader等［32］对比了CABG术患者的炎性反应和左心室功能变化:七氟醚组停跳液中洗入2%的七氟醚，降低CPB后的炎性反应，如可以降低血浆IL-6、CD11b和CD18及TNF-α的释放量;还可以改善左心室室壁运动和左心室每博功。

4.3 七氟醚的后处理效应 由于缺血预处理效应必须在心脏缺血前实施，而大多数缺血事件是不可预知的;但是缺血后处理能够为术者掌握，临床实施可行性强。史春霞等［33］研究七氟醚后处理对CABG术患者心肌缺血再灌注损伤的影响，主动脉开放即刻通过体外循环机洗入2%七氟醚15 min，与对照组比较，七氟醚组血浆cTnI浓度、LDH和CK-MB活性降低，心肌细胞超微结构损伤程度评分降低。同样的研究设计，七氟醚后处理可减轻心脏瓣膜置换术患者血浆MDA浓度，上调α-谷胱甘肽-S-转移酶的表达，增强CPB下心脏瓣膜置换术患者抗氧化能力，减轻心肌氧化应激损伤，从而有助于减轻心肌缺血再灌注损伤［34］。

4.4 七氟醚预处理联合后处理 七氟醚缺血预处理和七氟醚缺血后处理可为MIRI提供效果相当的保护作用［35］。这一现象也很容易使人提出假设“联合应用IPC和IPO是否能提供额外的心肌保护效果”，然而，现有的基于上述假设的实验及临床研究结论并不一致。Obal等［36］报道联合使用2%七氟醚的缺血预处理和后处理，结果观察到联合处理可以较单独处理缩小心肌梗死面积。然而，Deyhimy等［35］研究2.5%七氟醚分别行缺血预处理、后处理及联合处理后，联合处理并不能增加心肌保护的效果。国内研究联合使用3%七氟醚，较单纯七氟醚预处理或后处理，能够明显改善心功能、减轻心肌结构损伤、降低心肌酶学水平。这两项研究不同之处主要是七氟醚缺血预处理和后处理的实施方法。Deyhimy等［35］研究中实施的药物浓度和时间分别为2.5%七氟醚和10 min;有研究中采用药物浓度和时间为3%七氟醚和15 min。

4.5 七氟醚在心脏整个手术中麻醉维持效应 由于麻醉药预处理研究缺乏临床上直接的证据和数据，所以一些研究中心就开始对比整个手术期间麻醉方案的不同是否会对心肌保护结果产生一定的影响。De Hert等［25］首先对比研究了七氟醚和丙泊酚对CABG术患者心脏功能的影响。CPB前，2组患者血流动力学差异无统计学差异(P＞0.05);CPB后，七氟醚组患者具有较好的心脏功能:较高的每搏输出量，左心室压力升高最大速率(dp/dt)和较好的心功能长度依赖性调节能力;术后，七氟醚组正性肌力药物用量和血浆cTnI的浓度明显低于对照组。随后由同一组人员所做的研究再次验证了以上观察结果。45例CABG术患者术前心功能不全(EF＜45%、年龄＞70岁、3支病变和心肌储备能力下降)随机分为全静脉组，七氟醚组和地氟醚组。这些患者中，七氟醚和地氟烷组同样具有较稳定的血流动力学和左心室功能储备，较少的血浆cTnI的释放量。El Azab等［37］观察到七氟醚维持麻醉与咪达唑仑静脉麻醉比较，可以降低血浆TNF-α浓度。Conzen等［38］对比研究七氟醚及静脉麻醉对非停跳冠脉搭桥的影响，发现心功能的恢复优于丙泊酚组，其肌钙蛋白含量显著低于丙泊酚组，表现较好的心肌保护效应。

4.6 冠状动脉旁路移植术的研究 Julier等［31］报道72例CABG术患者，七氟醚预处理组可以明显降低术后血清脑钠利肽和半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的水平，从而减轻CPB后心肾功能的损害;这项研究第一次阐述了麻醉药预处理机制之一就是PKC异构体δ和ε的异位造成的。Bein等［39］又进一步探讨了CABG术患者七氟醚预处理的给药方式，在CPB之前七氟醚间断给予优于持续预处理，间断给药可以明显降低术后24 h肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)和48 h cTnT的水平，从而更好地保护心肌细胞。De Hert等观察45例行CABG术老年高危患者，发现吸入麻醉药七氟醚组在CPB后可以改善左心室功能，术后血清cTnI的含量明显低于异丙酚组，随后又证实仅有七氟醚全程给药组能降低术后48 h的cTnI的水平和缩短在重症监护病房(ICU)的时间［24］。Nader等［32］停跳液中加入 2%的七氟醚，七氟醚组可以降低CPB后的炎性反应，如可以降低IL-6、CD11b、CD18及TNF-α的释放量，还可以改善左心室室壁运动异常和左心室每博功。史春霞等［33］研究表明，主动脉开放即刻通过体外循环机吸入2%七氟醚，持续15 min，术后24 h血浆cTnI浓度及CK-MB活性降低。

也有临床相关报道使用七氟醚可以改善冠心病患者预后的证据。研究者发现麻醉药物选择的不同可以直接影响患者术后在ICU停留和住院时间的长短，吸入麻醉药术后能更好地保护心脏功能，缩短患者在ICU 停留和住院的时间［40］。Landoni等［1］荟萃分析，七氟醚和地氟醚具有心肌保护效应，它们可以降低心脏手术患者术后发病率和病死率。Symons等［27］回顾研究了27个随机对照控制试验中心的荟萃分析:挥发性麻醉药并不能有效降低术后患者心脏病发病率和心肌梗死病死率。七氟醚可以降低血管阻力，从而增加冠状动脉、肝脏、肠道和骨骼肌的血流;然而氟烷和异氟醚则降低血管床的区域组织灌注，从而造成不同程度的低血压［41］，七氟醚不会造成临床上冠脉窃血现象［42］。

七氟醚的心肌保护作用已经取得共识，但仍有不确定因素如七氟醚吸入确切浓度、吸入给药方式、吸入处理时机等均困扰着临床应用，并且经七氟醚处理后冠心病患者的临床预后以及远期致死率和病死率仍值得我们关注。还有一些静脉麻醉药也同样具有一定的心肌保护作用。因为在所有的挥发性麻醉药研究中都存在应用了部分静脉麻醉药，这就需要我们解决这两种药物之间的关联性。

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