朱 海 综述，王志禄 审校

（1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学第一医院心内科，甘肃 兰州 730000）

奈必洛尔治疗高血压的研究进展

朱 海 综述1，王志禄 审校2

（1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学第一医院心内科，甘肃 兰州 730000）

高血压(Hypertension)是严重损害人类健康的危险因素，是导致患者就诊的常见原因，预计至2020年，它将成为人类主要的公共健康问题，因此，将血压控制在正常范围内至关重要。奈必洛尔是第三代β受体阻滞剂，因其降压效果好，不影响血糖、血脂代谢，不良反应少，独特的扩张血管作用，以及高度的β1受体选择性，被推荐用于高血压的治疗。目前，国内外对其治疗高血压有效性及安全性做了很多的研究，本文就其在高血压的治疗方面应用的研究进展加以综述。

奈必洛尔；高血压；β受体阻滞剂；治疗；进展

高血压是最常见的心血管疾病之一，在成年人的患病率达25%～30%[1]，高血压长期得不到有效控制的患者，冠脉粥样硬化、左心室肥厚、颈动脉粥样硬化、肾脏疾病的发病率相应增加，规范的降压治疗可以改善高血压患者的预后。

在我国，β受体阻滞剂仍然作为治疗高血压的一线用药，可分为三代：第一代为非选择性，以普萘洛尔为代表，对β1和β2受体的亲和力无明显差别；第二代以阿替洛尔、比索洛尔以及美托洛尔为代表，主要作用于β1受体，目前临床上主要用于高血压、慢性心力衰竭的治疗；第三代β受体阻滞剂以卡维地洛、拉贝洛尔以及奈必洛尔为代表，奈必洛尔是目前特异性最强的β1受体阻滞剂，其对β1受体的特异性为β2受体的300倍以上，并且还可以直接刺激一氧化氮合酶(Endothelial nitric oxide synthase，eNOS)，使局部NO浓度增高，从而扩张血管[2]。此外，有证据表明其具有抗氧化作用，也许为扩张血管的作用机理之一[3]。

作为一种新型的β受体阻滞剂，奈必洛尔已在国外应用于临床，1997年首先在德国上市，1998年又在英国上市，2007年美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)已允许应用于轻中度高血压的治疗。而在我国，奈必洛尔还未真正应用于临床。目前已经有诸多临床实验验证其有效性及安全性。本文就奈必洛尔目前在高血压治疗中的研究进展进行综述。

1 降压作用的研究

自从2007年美国FDA批准奈必洛尔应用于轻中度高血压患者以来，国外对此药的研究就掀起了一股热潮。Lewin等[4]纳入433例轻中度原发性高血压患者，排除了继发性高血压、心力衰竭、肝肾功能不全等可能会影响的研究结果的疾病，在经过为期4周的安慰剂清洗后，以2:1的比例随机分配至奈必洛尔组及安慰剂组，分别给与5 mg/d奈必洛尔以及对应剂量的安慰剂(2周后若血压不达标则加量至20 mg/d，安慰剂相应加量)。治疗6周后，奈必洛尔组患者平均收缩压下降18.2 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平均舒张压下降12.3 mmHg，而安慰剂组平均收缩压下降12.3 mmHg，舒张压下降5.7 mmHg，两组比较差异有显著统计学意义(P＜0.001)。然而奈必洛尔组仅有30.6%(安慰剂组为17.3%)的患者达到了血压控制标准(＜140/90 mmHg)，提示奈必洛尔可能需要与其他药物联合使用以达到良好的控制血压的效果。在此项研究中，除了奈必洛尔的降压效果，还有值得注意的一点就是：使用安慰剂的患者有17.3%达到了血压控制标准，这可能与实验开始后这些患者重视了高血压，并积极改善生活及饮食习惯有关，安慰剂在高血压治疗中的效用有待于进一步研究。奈必洛尔有高的β1受体选择性，并且可以通过激活内皮中β3受体，引起一氧化氮(NO)释放从而引起血管扩张，这种药理特性也许很适合治疗相对年轻的高血压患者，因为在这些患者中，常常伴有心输出量的增加，从而导致交感神经兴奋性增强，引起外周血管阻力增加[5]。在一项纳入患者为小于55岁的较年轻高血压患者的研究中，奈必洛尔与安慰剂对比，血压的改善较明显[6]。对于重度高血压患者，由于其靶器官损害较大，合并症较多，往往需要联合多种药物，奈必洛尔对此类患者有效性及安全性的研究，国内外还基本处于一片空白。

值得一提的是，之前的研究证实，相对于其他人种，黑人患高血压的风险较高[7]，并且对β受体阻滞剂的反应比较差[8]，奈必洛尔的出现改变了这种现状，有循证医学证据显示[9]：在奈必洛尔1.25 mg/d、2.5 mg/d、5 mg/d、10 mg/d、20 mg/d以及30/40 mg/d治疗组中，黑人患者收缩压分别下降8.4 mmHg、3.4 mmHg、6.6 mmHg、8.4 mmHg、7.7 mmHg以及8.3 mmHg，舒张压分别下降8.8 mmHg、6.4 mmHg、8.6 mmHg、8.9 mmHg、7.8 mmHg以及9.0 mmHg，而安慰剂组收缩压仅下降3.0 mmHg，舒张压下降3.0 mmHg。与安慰剂组比较，差异均有统计学意义(除外2.5 mg/d组)，表明奈必洛尔对于黑人患者有着较出色的降压效果。

2 与其他β受体阻滞剂的比较

β受体阻滞剂作为高血压治疗的五大类药物之一，已经在临床应用了数十年。而近年来，特别是2013年出版的美国成人高血压治疗指南(JNC8)[10]，将β受体阻滞剂排除在高血压治疗的一线药物之外，除非有强适应证，β受体阻滞剂不推荐用于单纯、初发的高血压患者。但2013年欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会高血压管理指南[11]则依旧推荐β受体阻滞剂作为高血压治疗的一线药物。

相对于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)及钙通道阻滞剂，传统的β受体阻滞剂会影响血糖及血脂的代谢，从而增加高血压患者的风险。医学界关于β受体阻滞剂治疗高血压的利弊一直争论不休，而奈必洛尔的出现让人们看到了新一代β受体阻滞剂在高血压治疗方面的广阔前景。相对于传统的β受体阻滞剂，奈必洛尔对葡萄糖及脂类的代谢影响较小，且具有抗氧化能力，能够逆转长期高血压导致的内皮功能紊乱，并且不良反应少，国外已有数个研究证实了奈必洛尔在治疗高血压方面的优越性。Bader等[12]对比了阿替洛尔及奈必洛尔对高血压患者血糖、血脂的影响，两组分别服用阿替洛尔50 mg/d以及奈必洛尔5 mg/d，24周后，发现两组降压效果相当，而阿替洛尔组血糖、总胆固醇、甘油三酯、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)分别平均升高了17.43 mg/dl、21.83 mg/dl、16.76 mg/dl、3.23 mg/dl、22.57 mg/dl，而奈必洛尔组平均仅升高了1.03 mg/dl、0.53 mg/dl、0.10 mg/dl、0.00 mg/dl、0.43 mg/dl，阿替洛尔组高密度脂蛋白(HDL)平均降低3.97 mg/dl，奈必洛尔组则几乎无变化(升高0.1 mg/dl)。Fici等[13]及Bhosale等[14]也证实了奈必洛尔治疗后患者的血糖、血脂均较基线水平无明显改变，降压效果也与对照组一致。此外，还发现奈必洛尔治疗组患者的红细胞分布宽度(Red cell distribution width，RDW)、白细胞总数及中性粒细胞/淋巴细胞比(Neutrophil/Lymphocyte ratio，N/L Ratio)较美托洛尔组均有不同程度降低[13]，而RDW及N/L Ratio是心血管病发病率及死亡率的独立预测因素，不论对象是普通人群、冠心病患者还是糖尿病患者[15-17]。有证据表明这些指标与氧化应激及血管炎症过程有关[18]。这些研究结果提示奈必洛尔可能具有降低高血压患者心血管风险的作用，而且作用机理不同于传统的β受体阻滞剂。β受体阻滞剂常见的不良反应有支气管痉挛、心动过缓、乏力、失眠以及性欲减退等，在一项研究中，奈必洛尔组患者的不良反应发生率远远低于阿替洛尔组患者(12.82%vs 36.84%)[14]。由此可见，奈必洛尔对治疗高血压疗效至少不弱于传统β受体阻滞剂，而其具有不影响血糖、血脂代谢，不良反应少等特点。至于奈必洛尔降低心血管病发病率与死亡率的作用，以及β受体阻滞剂究竟能否应用于高血压的一线治疗，还需要更多的长期的临床研究来证实。

3 与其他药物联合使用

如前所述，奈必洛尔虽能有效降低血压，但单独使用仅有30.6%的患者达到血压控制标准[4]，需要与其他降压药物联合使用从而更好地控制血压。目前较缺乏奈必洛尔与其他种类抗高血压药物对比的随机对照试验。Weber等[19]将611例高血压患者分为安慰剂组、奈必洛尔组、赖诺普利组以及奈必洛尔+赖诺普利组，分别治疗6周后，联合治疗组与其他三组比较，舒张压降低程度显著(P＜0.001)，而收缩压方面，联合治疗组降低程度较安慰剂及奈必洛尔组下降显著，与赖诺普利组比较差异无统计学意义(P=0.070 4)；在有效率方面(实验结束血压＜140/90 mmHg，血压＜130/80 mmHg的患者占总入组患者人数的百分比)，联合治疗组为33.9%，安慰剂组7.5%，奈必洛尔组为21.6%，赖诺普利组为21.7%；不良反应在各组之间差异无统计学意义，表明奈必洛尔联合应用时较安全。

4 奈必洛尔各剂量之间降压效果及不良反应的比较

可以想象，一个患者单用奈必洛尔治疗高血压，若血压未达到正常标准，在没有咨询主治医生的情况下，最常见的选择是将药物加量。奈必洛尔加量后降压效果是否相应增加，不良反应的发生是否会更加频繁？国外的一项荟萃分析[9]回答了这个问题，结果显示，奈必洛尔5 mg/d、10 mg/d、20 mg/d及30/40 mg/d组患者的有效率(治疗后血压恢复正常或舒张压/收缩压分别下降10 mmHg/8 mmHg的患者占所有患者的比例)分别为59.5%、61.2%、65%以及62.7%，各组间差异无统计学意义；而1.25 mg/d及2.5 mg/d组有效率为45.8%及45.0%，与上述各组比较差异有统计学意义；而不良反应的发生率则随着剂量的增加而增加。研究结果提示奈必洛尔5 mg/d的推荐量是科学的，若单独应用血压未达标，建议联合其他种类药物治疗，不建议单纯加量服用。

5 国内关于奈必洛尔应用于高血压的研究

奈必洛尔还未在国内上市，国内也缺乏其应用于临床的相关证据，目前仅有数个随机对照试验。施明[20]纳入60例门诊高血压患者，分别给予奈必洛尔(5～10 mg)及贝拉普利(10～20 mg)，服药24周后，检测结果示两组间血压、心率的降低值比较差异无统计学意义，但奈必洛尔组左室舒张末期容量(LVEDV)增加，左室质量(LV mass)降低，贝拉普利组心肌肥厚改善不明显，提示奈必洛尔可能具有改善心肌重构的功能，但没有相关心脏彩超数据的支持，其结论还有待于更加有力的证据来证实。董静等[21]比较了卡维地洛与奈必洛尔的降压效果，结果示卡维地洛有效率为63.75%(51/80)，奈必洛尔为52.50%(42/80)，安慰剂有效率为7.50%(6/80)，表明卡维地洛降压效果优于奈必洛尔；陈敏等[22]的研究证实了阿替洛尔和奈必洛尔降压、降低心率方面效果相当，但奈必洛尔对超声心动图指标的改善优于阿替洛尔。荆珊等[23]的研究是国内唯一一个针对奈必洛尔进行的多中心、随机、双盲、平行对照试验，315例轻中度高血压患者入组，排除恶性高血压、继发性高血压以及患有不宜应用β受体阻滞剂疾病的患者，随机分为两组，分别给与奈必洛尔5 mg/d以及比索洛尔5 mg/d，治疗12周，测定血压心率提示两组间血压、心率降低值的差异无统计学意义，两组不良反应的发生率及例数分布差异也无统计学意义，提示奈必洛尔有效性及安全性与比索洛尔相当。研究基本证实了奈必洛尔治疗高血压的有效性及安全性与传统抗高血压药物相当，但普遍样本量小、随访周期短，且缺乏与药物相关性不良反应的报道，安全性仍未可知。此外，其与国内常用降压药物如美托洛尔、卡托普利及硝苯地平等的对比研究仍为空白。奈必洛尔在国内的应用，今后还需要更多大型的随机对照试验来提供证据。

6 结语

奈必洛尔是第三代、长效、高选择性的β受体阻滞剂，可以通过刺激eNOS直接扩张外周动脉。相对于传统的β受体阻滞剂如美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔等，它具有不良反应少，不影响血糖、血脂代谢等优点。有一些证据证明它可能具有降低心血管疾病发病率，但还需要大量充实的证据来证明。目前，仍缺乏大样本的随机对照试验对比奈必洛尔同其他β受体阻滞剂在降压、降心率、血糖血脂代谢及不良反应反面的差异。在我国，奈必洛尔还未上市，尚需更多的临床证据证明其对国人的有效性及安全性。此外，结合我国国情，还有必要对其进行成本效益的分析，对比其与我国常用降压药物，如：卡托普利、硝苯地平、美托洛尔等。在高血压治疗领域中，奈必洛尔是一颗新星，具有良好的应用前景，而其在高血压常见并发症中的进一步应用，还需要更深入的研究。

[1]Kearney PM,Whelton M,Reynolds K,et al.Global burden of hypertension:analysis of worldwide data[J].Lancet,2005,365 (9455):217-223.

[2]Munzel T,Gori T.Nebivolol:the somewhat-different beta-adrenergic receptor blocker[J].J Am Coll Cardiol,2009,54(16): 1491-1499.

[3]Gupta S,Wright HM.Nebivolol:a highly selective beta1-adrenergic receptor blocker that causes vasodilation by increasing nitric oxide [J].Cardiovasc Ther,2008,26(3):189-202.

[4]Lewin A,Punzi H,Luo X,et al.Nebivolol monotherapy for patients with systolic stageⅡhypertension:results of a randomized,placebo-controlled trial[J].Clin Ther,2013,35(2):142-152.

[5]Davis JT,Rao F,Naqshbandi D,et al.Autonomic and hemodynamic origins of pre-hypertension:central role of heredity[J].J Am Coll Cardiol,2012,59(24):2206-2216.

[6]Giles TD,Khan BV,Lato J,et al.Nebivolol monotherapy in younger adults(younger than 55 years)with hypertension:a randomized, placebo-controlled trial[J].J Clin Hypertens(Greenwich),2013,15 (9):687-693.

[7]Ferdinand KC,Saunders E.Hypertension-related morbidity and mortality in African Americans—why we need to do better[J].J Clin Hypertens(Greenwich),2006,8(1 Suppl 1):21-30.

[8]Brewster LM,van Montfrans GA,Kleijnen J.Systematic review: antihypertensive drug therapy in black patients[J].Ann Intern Med, 2004,141(8):614-627.

[9]Weiss RJ,Saunders E,Greathouse M.Efficacy and tolerability of nebivolol in stageⅠ～Ⅱ hypertension:a pooled analysis of data from three randomized,placebo-controlled monotherapy trials[J]. Clin Ther,2011,33(9):1150-1161.

[10]James PA,Oparil S,Carter BL,et al.2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults:report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee(JNC 8)[J].JAMA,2014,311(5):507-520.

[11]Mancia G,Fagard R,Narkiewicz K,et al.2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension:The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension(ESH)and of the European Society of Cardiology(ESC)[J].J Hypertens,2013,31(10),1925-1938.

[12]Badar VA,Hiware SK,Shrivastava MP,et al.Comparison of nebivolol and atenolol on blood pressure,blood sugar,and lipid profile in patients of essential hypertension[J].Indian J Pharmacol,2011,43 (4):437-440.

[13]Fici F,Celik T,Balta S,et al.Comparative effects of nebivolol and metoprolol on red cell distribution width and neutrophil/lymphocyte ratio in patients with newly diagnosed essential hypertension[J].J Cardiovasc Pharmacol,2013,62(4):388-393.

[14]Bhosale VV,Inamdar SC,VBK,et al.Beneficial effects of nebivolol in comparison with atenolol on safety and tolerability in essential hypertension[J].J Clin Diagn Res,2014,8(6):1-4.

[15]Cavusoglu E,Chopra V,Gupta A,et al.Relation between red blood cell distribution width(RDW)and all-cause mortality at two years in an unselected population referred for coronary angiography[J]. Int J Cardiol,2010,14(2):141-146.

[16]Malandrino N,Wu WC,Taveira TH,et al.Association between red blood cell distribution width and macrovascular and microvascular complications in diabetes[J].Diabetologia,2012,55(1):226-235.

[17]Allen LA,Felker GM,Mehra MR,et al.Validation and potential mechanisms of red cell distribution width as a prognostic marker in heart failure[J].J Card Fail,2010,16(3):230-238.

[18]Semba RD,Patel KV,Ferrucci L,et al.Serum antioxidants and inflammation predict red cell distribution width in older women:the Women's Health and Aging Study I[J].Clin Nutr,2010,29(5): 600-604.

[19]Weber MA,Basile J,Stapff M,et al.Blood pressure effects of combined beta-blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy compared with the individual agents:a placebo-controlled study with nebivolol and lisinopril[J].J Clin Hypertens(Greenwich),2012,14(9):588-592.

[20]施 明.奈必洛尔与贝拉普利对高血压患者疗效比较[J].华西医学,2008,23(4):777-778.

[21]董 静,王业民.卡维地洛与奈必洛尔治疗轻中度原发性高血压的降压效果比较[J].中国药房,2012,23(36):3407-3409.

[22]陈 敏,曾庆源,郭晓红.奈必洛尔与阿替洛尔治疗原发性高血压的疗效对比[J].中国医院药学杂志,2013,33(9):728-730.

[23]荆 珊,陈源源,孙宁玲,等.盐酸奈必洛尔片治疗轻中度原发性高血压有效性及安全性[J].中国临床药理学杂志,2013,29(2): 83-85.

Research progress of Nebivolol in the treatment of hypertension.

ZHU Hai1,WANG Zhi-lu2.1.The First Clinical Medicine College,Lanzhou University,Lanzhou 730000,Gansu,CHINA;2.Department of Cardiology,the First Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,Gansu,CHINA

Hypertension,one of the most common diseases,is a risk factor that seriously damage the health of people.It is anticipated that in the year of 2020,hypertension will become the main public health problem.Therefore,it is vital to keep the blood pressure in the normal range.Nebivolol,a third-generationβ-blocker,has been recommended to treat hypertension because of its efficacy in the treatment of hypertension,no influence in the metabolic of blood sugar and lipid,less occurrence of adverse reactions,unique vasodilator properties,and highly selectivity of theβ1receptor.Up to now,there are many studies about the effectiveness and tolerability of Nebivolol in the treatment of hypertension.This review is going to summarize the research progress in the field.

Nebivolol;Hypertension;β-blockers;Treatment;Research progress

R544.1

A

1003—6350（2015）08—1176—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.08.0420

2014-10-16)

王志禄。E-mail：wangzhilu@medmail.com.cn