明 兰，张苏闽

1.南京中医药大学，江苏 南京210000;2.南京市中医院肛肠中心

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn's disease，CD)均属于炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)，它的发病机制目前仍不太清楚，但在亚洲的发病率日益升高。临床表现以腹泻、腹痛和黏液脓血便，并可出现严重的并发症。UC 主要侵犯黏膜及黏膜下层，病变主要位于大肠，肠穿孔的几率较少。CD 主要侵犯肌层，病变可累计全消化道，最常见的并发症为肛瘘，IBD 是无法治愈的;伴随患者一生，且发病率高，往往需要“重”药物治疗和手术治疗。

1 IBD 治疗现状

IBD 的治疗方法非常多，包括药物、营养支持和外科治疗。其中标准疗法有5-氨基水杨酸、类固醇、免疫抑制剂等［1］，标准的药物治疗，部分患者可以得到缓解，然而仍有大部分患者病情无法得到控制或者对这些药无应答，甚至有些长期使用抗生素患者出现艰难梭状杆菌感染［2］，使患者不得不选择结肠切除术，但是对于术后的存活率并不乐观。IBD 发病机制目前认为自身肠道黏膜免疫失调是重要的发病因素之一，肿瘤坏死性因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是一种能诱导细胞增殖和分化的促炎因子，在IBD 的发生过程中起重要作用。正常水平的TNF-α 可以参与抵抗细菌、病毒和寄生虫的感染，促进组织修复，引起肿瘤细胞凋亡，但是在体内过多就会引起机体免疫失衡，与其他炎性因子一起产生多种病理性损伤［3］。随着对生物制剂的研究，其在IBD 的应用已经积累了大量的临床经验，由于生物制剂对IBD 产生的诱导和维持黏膜深部(或组织)的愈合，已经改变IBD 管理的整体概念，这已成为现代治疗的主要方法。实现黏膜愈合的生物制剂可以在第一时间通过减少不可逆的肠损伤，避免手术导致疾病的自然过程的变化。在诊断后的30 d 内引进生物治疗已被定义为“早期生物干预”。

2 生物制剂治疗IBD

2.1 英芙利昔 最先用于IBD 治疗的生物制剂是英芙利昔(Infliximab，IFX)，英芙利昔通过结合跨膜的TNF，抑制TNF 细胞的表达功能，并通过Fc 段介导T细胞的补体结合作用诱导细胞凋亡，从而产生抗体依赖的细胞毒作用。常规使用剂量为5 mg/kg，静脉滴注时间应超过2 h。诱导缓解阶段采用3 剂用药法，分别于0、2 和6 周注射本品1 次，3 剂无效者不再继续使用本品，有效者随后每隔8 周进行1 次维持治疗，达到较好的临床缓解。国际指南推荐IFX 在诱导和维持缓解激素依赖或激素难治性UC 有重要作用，并减少并发症［4-6］，由于IFX 是嵌合抗体(75%的人，25%的鼠)单克隆抗体进行静脉注射，越来越多的临床使用中也出现了许多输液反应、感染等不良反应，甚至无应答。有13%对IFX 无应答的年度风险报告［7］。

2.2 阿达木(Adalimumab，AZA) 阿达木单抗(Adalimumab，ADA)是一个完全人源抗TNF-α 单克隆抗体。ADA 由人的重链和轻链可变区和人IgG1 恒定区组成:它特异性地结合到TNF-α 并阻断TNF 受体。对于对IFX 无应答的中重度IBD，ADA 已被证明安全地用于诱导和维持缓解［8-10］，回顾性研究已经表明，ADA 可以是用于诱导和维持缓解对标准疗法无效或对IFX 无应答的活动期UC。两项随机对照试验表明，ADA 比常规治疗更能维持缓解中度至重度UC 患者，甚至包括类固醇和免疫抑制剂［11］。现在认为那些对IFX 无应答患者使用ADA 会有效，同时能使黏膜愈合，在使用中没有出现比较严重的并发症［12］。具体使用方法为每隔2 周40 mg 皮下注射。

2.3 赛妥珠(certolizumabpeqol，CZP) CZP 是聚乙二醇化的、重组的、完全人源化的抗原结合，具有较低的免疫原性潜力的TNF 单克隆抗体的片段。CZP 单抗对CD 患者可以快速诱导和维持缓解，提高患者的生活质量，而且对英夫利昔单抗失去应答或不耐受的患者同样有效［13］。CZP 单抗对英夫利昔单抗失去应答或不耐受的CD 患者同样有效，可以促进瘘管闭合，提高患者的生活质量及工作收益。CZP 单抗经皮下注射给药，因此无静脉输液反应，给药方便。但尚需更多的随机对照研究来证实其作用。

2.4 其他 此外还有新上市的维多珠单抗(Vedolizumab)，拥有产生阻止淋巴细胞攻击肠道a4b7 抗体，目前已完成Ⅲ期临床试验，对于活动期UC，vedolizumab 至少是安慰剂的2 倍在6 周时诱导缓解UC。Vedolizumab 比抗TNF-α 剂更慢的起效和较长的半衰期。进一步的工作是需要确定的生物干预在IBD 治疗准确位置。它可以作为一个二线生物为患者在4 ～8 周的时间不抗TNF-α 药物的治疗时选择。Etrolizumab是一种人源化单克隆抗体，其选择性结合的异二聚体整联α4β7 和αEβ7 的β7 亚基。在Ⅱ期临床试验中，中重度或者对标准疗法无应答的UC 患者，Etrolizumab皮下注射比安慰剂组在第4 周、第8 周有更高的缓解率［14］。那他珠单抗是一种重组的，人源化的抗原结合，它同时阻断α-4 整合素B1(VCAM-1)和α-4 整合素的B7(MAdCAM-1)的相互作用;能抑制白细胞黏附和迁移到炎症组织中(如肠道)。它已被证明是一种有效的能诱导缓解对抗TNF-α 无应答的患者。对美国马萨诸塞州的6 个站点69 例用那他珠单抗治疗的CD 患者(已经对2 个抗TNF-α 治疗无效)结果显示，有69%的患者治疗后有应答［15］。那他珠单抗已被描述对CD 患者更有效［16］，使用那他珠单抗是最大的并发症就是进行性多灶性白质脑病的发生。因此，使用这种试剂已被严格限制于那些CD 患者对所有其他生物制剂无应答的时候。

3 总结

现在越来越多的IBD 患者对标准疗法无应答，随着生物制剂的发展，IBD 患者看到了希望，但是由于生物制剂比较昂贵，加上临床有部分患者使用后并没有达到理想效果，使得许多患者和医生望而却步。所以生物制剂使用适应症和使用时机很关键，有临床研究，对生物制剂初次无应答的CD 患者大多有超过2 年的病程，小肠的广泛病变、吸烟病史等［17-18］。UC 患者大多有年龄大、抗中性粒细胞胞浆抗体阳性的状态等［19］。所以我们在使用生物制剂的时候，要进行严格筛选。了解患者病情的同时，更要结合患者的年龄、生活习惯等。

随着生物制剂更新的速度，对于选哪种生物制剂并没有特定的指针。Stidham 等［20］进行了系统地回顾IFX、ADA、CZP 与安慰剂比较。没有证据表明这些抗TNF-α 药物中的临床优势，虽然ADA 可能比CZP 更能诱导缓解。现在观点更倾向于联合疗法，也就是在使用生物制剂的同时加上免疫抑制剂如硫唑嘌呤，效果好于单一使用生物制剂［21］。对于CD 患者，临床大多患者同时有肛瘘，在使用生物制剂前，必须首先把肛瘘治好，炎症消除才能更好地发挥生物制剂的作用。患有活动性感染、结核病、乙肝、中-重度充血性心脏衰竭等患者不适合使用生物制剂［22］，所以使用之前必须排除这些疾病，才能达到更好的疗效。

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