·综述·

Dulaglutide：治疗2型糖尿病新药

李飞高1(综述)，刘西哲2(审校)(1.河北医科大学第二医院药学部，河北 石家庄 050000；2.河北医科大学第三医院药剂科，河北 石家庄 050051)

[关键词]糖尿病，2型；Dulaglutide；综述文献

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.12.034

近年来，糖尿病已成为继肿瘤和心脑血管疾病之后第3位严重危害人类健康的慢性疾病[1-3]。其中2型糖尿病占糖尿病患者的90%。Dulaglutide (商品名Trulicity)是由礼莱公司(Eli Lilly and Company)研发的一种胰高血糖素样肽(glucagon-likepeptide 1,GLP-1)受体激动剂，用于治疗成人2型糖尿病，与其他治疗糖尿病的药物相比，Trulicity具有良好的疗效和安全性[4]，其作用时间更长久，每周注射1次，很大程度上减少了患者的痛苦，将成为糖尿病治疗药物的新选择。现就Trulicity作用机制、药效学、非临床和临床研究以及用药安全性等方面信息综述如下。

1规格与成分

Trulicity是透明、无色、灭菌的溶液。具有2种规格：每0.5 mL Trulicity溶液中含有0.75 mg或1.5 mg Dulaglutide。每个单一剂量笔或预装注射器含0.5 mL溶液和以下赋形剂：无水柠檬酸(0.07 mg)，甘露醇(23.2 mg)，聚山梨醇80(0.10 mg)，柠檬酸三钠二水合物(1.37 mg)，注射用水。推荐初始使用剂量为0.75 mg，每周注射1次。

2作用机制

GLP-1是由肠黏膜分泌的多肽类激素，与GLP-1受体结合，刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，从而调节血糖水平[5-6]。Trulicity中的有效活性成分Dulaglutide，与人体内源性GLP-1(7-37)的氨基酸序列具有90%的同源性，因此Dulaglutide可激活GLP-1受体：GLP-1与其G蛋白偶联受体结合后促使细胞内三磷酸腺苷(adenosine-triphosphate，ATP)转化为腺苷酸环化酶(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)，从而激活磷酸激酶A(protein kinase A，PKA)，促进葡萄糖依赖性胰岛素的释放，有效调节体内血糖水平。另外，Dulaglutide还能抑制胰高血糖素的分泌，刺激胰岛β细胞增殖及新生，减缓胰岛β细胞凋亡，延缓胃排空，减少摄食，减轻糖尿病患者体质量，并对心肌细胞等具有潜在的保护作用。

3药效学和药代动力学

研究发现，健康受试者和2型糖尿病患者的Dulaglutide具有相似的药代动力学[7]。皮下(腹部、上臂和大腿)单剂量给予Trulicity后24～72 h达到最高血药浓度。在多次剂量给予1.5 mg Trulicity至血药浓度达到稳态，Dulaglutide的药峰浓度和药时曲线下面积分别是114 μg/L(56～231 μg/L)和14 000 μg·h/L(6 940～26 000 μg·h/L)，累积比值为1.56。按照每周1次的方案给药后2～4周内实现稳态血浆Dulaglutide浓度。①吸收：皮下单剂量给予0.75 mg和1.5 mg Trulicity后平均绝对生物利用度分别为65%和47%。②分布：皮下多次给予0.75 mg和1.5 mg Trulicity至稳态后平均分布容积分别是约19.2 L(14.3～26.4 L)和17.4 L(9.3～33.0 L)。③代谢： Dulaglutide在体内以大蛋白相似方式被内源性代谢降解为相应的氨基酸，没有特异性器官为主要消除途径。④消除：皮下给予0.75 mg Dulaglutide在稳态时平均表观清除率约为0.111 L/h；给予1.5 mg剂量时的平均表观清除率为0.107 L/h。对2个剂量Dulaglutide消除半衰期约为5 d。因Trulicity具有减缓胃排空的作用，当与口服降糖药物联合应用时，应注意监测与调整药物剂量。

4非临床毒理学研究

Trulicity在大鼠中的甲状腺C细胞肿瘤[腺瘤和(或)癌]发生率与给药剂量和治疗时间呈正相关。当给药剂量>0.5 mg/kg时，大鼠患C细胞腺瘤的统计显著增加。但目前尚未进行临床研究确定Trulicity致大鼠甲状腺C细胞肿瘤的人类相关性，也未对Dulaglutide进行遗传毒性研究。

在雌性大鼠中，Dulaglutide有延长动情时间作用，但未发现其对精子形态、交配、生育力、受孕和胚胎生长的不良影响；当给药剂量较大时，可观察到雌性大鼠体内黄体和胚胎成活率随剂量增加而减少，这可能与Dulaglutide减少雌性大鼠进食量、体质量下降有关，有待进一步研究。

5临床研究

为了正确全面评估Dulaglutide，美国食品药品管理局组织进行6组随机对照试验。在这项试验中共有5 000多例患者接受Dulaglutide以1.5 mg和0.75 mg的剂量，每周1次的方案进行治疗。其中1组试验中，患者不接受任何前期药物治疗[8]；其他5组试验中患者单独服用二甲双胍[8]或联合应用了吡格列酮[9]、格列美脲[10]和胰岛素。试验中，通过Dulaglutide与安慰剂、甘精胰岛素[10-11]、二甲双胍、西格列汀[12]和利拉鲁肽[13]进行比较发现其糖化血红蛋白(haemoglobin A1C，HbA1c)的平均基线下降范围为7.6%～8.5%。而在相同的试验条件下Dulaglutide 1.5 mg剂量组和0.75 mg剂量组的HbA1c水平较安慰剂、甘精胰岛素、二甲双胍、西格列汀和利拉鲁肽的改善更加显著，明显提高患者的日常生活行为能力，同时降低患者在胰岛素治疗中可能发生的低血糖风险；试验还发现Dulaglutide具有减轻患者体质量的效果且受剂量影响不大[14]，相比较于二甲双胍和利拉鲁肽，Dulaglutide能更好地稳定患者体质量，避免患者体质量骤减。

6特殊人群

6.1妊娠期和哺乳期妇女目前尚无Dulaglutide在妊娠期妇女中的应用研究。动物实验显示，在大鼠和兔中，在胎儿器官形成的主要时期给予Dulaglutide会导致胎儿生长减慢和不同程度的骨骼生长异常，并伴随母畜体质量下降，食物摄取量减少。妊娠期妇女在使用Dulaglutide时应充分权衡利弊，尽量避免在胎儿器官形成主要时期用药。Dulaglutide是否经乳汁排泄目前尚未研究，因此建议哺乳期妇女应用Dulaglutide后停止哺乳。

6.2儿童尚未对Trulicity在儿童患者应用中的安全性和有效性进行充分研究，建议18岁以下儿童患者不使用。

6.3老年人目前尚无临床试验发现老年患者和年轻患者应用Trulicity后安全性或疗效具有明显差异，但不能排除老年人用药个体敏感性较大，建议老年人谨慎用药。

6.4肝肾受损患者在不同程度肝肾受损受试者中的一项临床药理学研究中，未观察到Dulaglutide药代动力学差异，但肝肾受损患者应用Trulicity需慎重，如在肾受损患者中出现明显胃肠道不良反应，应密切观察其肾功能。

另外，患者体质量、性别、年龄和种族差异不影响Dulaglutide的药代动力学，无需进行剂量调整。

7不良反应与安全性

Dulaglutide与其他GLP-1类似物药物相似，最常见的不良反应(患者报告≥5%)是恶心、呕吐和腹泻，为轻度或中度且持续时间较短[8-13]。0.75 mg Dulaglutide组，胃肠道不良反应发生率与二甲双胍类似，但是腹泻发生率明显高于二甲双胍；胃肠道不良反应发生率高于西格列汀和甘精胰岛素；与利拉鲁肽之间胃肠道不良反应发生率差异无统计学意义[12-13]。

与其他治疗糖尿病的药物如甘精胰岛素、磺脲类相比，Dulaglutide发生低血糖的风险率明显降低，与利拉鲁肽、二甲双胍的低血糖发生率相似[13]。

一项16周随机双盲对照试验显示，Dulaglutide会降低血管收缩压，加快心率[15]。每周注射Dulaglutide 1.5 mg，16周后受试组相对于对照组血管收缩压下降2.8 mmHg，心率加快2.8 次/min。

Dulaglutide能促进胰腺酶的分泌，胰腺炎患者应用Trulicity时应权衡利弊，谨慎用药。

大鼠的甲状腺C细胞肿瘤[腺瘤和(或)癌]发生率与Dulaglutide给药剂量和治疗时间呈正相关，目前只有1例患者应用Dulaglutide后发生甲状腺C细胞肿瘤。

8小结

Trulicity是治疗2型糖尿病的新药，为受糖尿病困扰的广大患者提供了一个新的选择，该药应用方便，有效性高，不良反应小[16]，每周注射1次，大大减轻了患者的痛苦，提高了患者的生活质量，给糖尿病患者的治疗带来了新的希望。

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(本文编辑：赵丽洁)

[中图分类号]R587.17

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2015)12-1480-03

[作者简介]李飞高(1985-)，男，河北邢台人，河北医科大学第二医院药师，理学硕士，从事临床药学及药物新制剂研究。

[收稿日期]2015-08-07；[修回日期]2015-09-02