沈卓之杨 珉

生物等效性研究中的统计学问题

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生物等效性（bioequivalence，BE）评价是药代动力学的重要课题之一，也是近年来统计学应用的热点领域［1－5］。尽管一般药物BE评价的统计方法已基本趋于成熟，但现有的统计方法尚有值得商榷之处，且仍有文献报道中存在试验设计和统计处理的缺陷。本文拟对生物等效性研究中存在的几个统计学问题进行文献复习讨论。

试验设计

生物等效性研究中的试验设计主要有交叉设计、平行设计、平衡的不完全区组设计等几种方法。只要实际操作上可行，各国指导原则均建议生物等效性试验尽量采用交叉设计的方法［5］。

1．交叉设计（cross-over design）

在大多数生物等效性检验中，一般均采用交叉设计的方法，即每个病人或研究对象轮流接受每一种处理方法，他们在两个或多个时刻接受不同的处理［6］。这是由于生物利用度测量值的个体存在差异，而个体间的变异系数往往远大于个体内变异系数。交叉设计可以将个体间的变异分离出来，提高检验的敏感性和准确性，有效规避个体间变异给试验带来的偏倚［7］。

交叉设计有不同的设计类型，主要表现在不同顺序（sequence）不同阶段（period）的不同处理（treatment）的安排上。在生物等效性试验最基本且最常用的是两处理、两阶段、两序列的交叉设计，也称2×2交叉设计［8］。随着等效性试验的发展，多阶段交叉试验设计应运而生，该设计在一次试验中能同时比较多种处理因素，如试验包括3种药物（2个试验药和1个参比药）时，则宜采用3处理3阶段的3×3拉丁方试验设计［9］。……