张力心 魏畅 韦晓娣 刘阳 陈东禾 刘九惠

西格列汀治疗糖尿病前期合并非酒精性脂肪肝作用效果分析

张力心 魏畅 韦晓娣 刘阳 陈东禾 刘九惠

目的探讨西格列汀对糖尿病前期合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)人群的治疗效果。方法200例大庆地区查出的糖尿病前期患者, 随机分为空腹血糖受损(IFG)组和糖耐量异常组(IGT),并将各组随机分为对照组和西格列汀治疗组两个亚组, 常规治疗组仅予以生活方式指导, 西格列汀组在生活方式干预的同时予以西格列汀。随访1年比较西格列汀对糖尿病前期合并NAFLD人群的治疗效果。结果1年后西格列汀组血糖、体质量指数(BMI)及胰岛功能改善明显优于常规治疗组(P＜0.05), NAFLD明显好转。西格列汀组进展为糖尿病明显少于对照组。结论西格列汀可以改善糖尿病前期人群的血糖、胰岛素分泌水平和胰岛素抵抗, 在IGT人群尤为明显；能降低糖尿病前期人群糖尿病的发病率；能明显改善脂肪肝。

西格列汀；糖尿病前期；非酒精性脂肪肝

调查发现我国18岁以上成人中约有4.394亿糖尿病前期人群, 脂肪肝发病率为46%[1]。NAFLD易发展为糖前期甚至T2DM, NAFLD的糖尿病前期发病率比普通人群高3.8～11倍；而糖尿病前期的NAFLD发病率达34%～74%。但至今尚无明确的特效能联合控制血糖及NAFLD药物。近年来研究发现在NAFLD患者发现血清中存在较高水平的DPP-4[2],应用DPP-4抑制剂可以改善糖尿病合并NAFLD患者肝功能以及肝纤维化程度[3]。本文作者评估磷酸西格列汀治疗糖尿病前期合并NAFLD患者的临床疗效及安全性, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2013年1月～2014年12月内分泌科就诊的男性糖尿病前期合并NAFLD患者200例, 随机分为空腹血糖受损(IFG)组, 即1组和糖耐量异常组(IGT),即2组, 各100例；并将各组随机分为常规治疗组和西格列汀治疗组两个亚组, 每个亚组50例。年龄25～56岁。符合入选标准的患者签署知情同意书。根据WHO标准IFG：空腹血糖(FPG)在6.1～6.9 mmol/L、餐后2 h血糖(2 h PG)<7.8 mmol/L。空腹是指过夜禁食至少8 h, 无剧烈活动、饮咖啡及其他可以影响碳水化合物代谢的因素。IGT：过夜禁食第2天早上空腹进食75 g葡萄糖后2 h PG在7.8～11.0 mmol/L、FPG<6.1 mmol/L。NAFLD 诊断符合2010 年中华医学会肝脏病学分会《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》, 脂肪肝严重程度根据B超影像学检查判定[4]。排除标准： ①严重的心肝肾等、感染性等急性疾病；②既往有糖尿病、贫血、甲状腺功能异常、其他肝病、遗传疾病等；③继发性血糖升高；④过去1个月内参与其他药物临床试验。两组一般资料比较, 差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 方法 患者分为IFG组(1组100例)及IGT组(2组100例), 各组患者给予饮食及适当运动治疗；西格列汀组在饮食及运动治疗基础上加用口服药：磷酸西格列汀(商品名捷诺维, 规格：每片100 mg, 生产批号：R2295, 美国默沙东公司)100 mg, q.d., 晨服(西1组50例、西2组50例)；对照组：对照1组50例、对照2组50例。

1.3 观察指标 所有患者均在治疗前测身高、体重、BMI；同步抽血化验FPG、2 h PG、空腹胰岛素(FINS)、餐后2 h胰岛素(2 h INS)、HbA1c、AST、ALT、GGT、肝脏B超。治疗后1年复查上述检查。确保患者饮食及适当运动治疗、按时服药。空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(mIU/L)/22.5计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)；1/[FPG(mmol/L)×空腹胰岛素(mIU/L)]计算胰岛素敏感指数(HOMA-IS)。以日本日立7600全自动生化分析仪测定血生化指标；全自动AXSYM 免疫分析仪测定胰岛素；HbA1c以高效液相亲和层析法测定。以日本Aloka a10型超声显像仪行腹部超声, 探头频率为35 MHz, 由影像学专科医生操作。如患者出现糖尿病症状如多饮、多尿、多食时, FPG≥7.0 mmol/L或餐后2 hPG≥11.1 mmol/L, 在6周内作第2次FPG和(或)75 g OGTT如果达到糖尿病标准, 则中止研究。

1.4 脂肪肝疗效判定标准 显效：治疗后AST、ALT、GGT恢复正常, 肝脏B超显示脂肪肝治愈；有效：治疗后AST、ALT、GGT下降到治疗前的2/3以下, 肝脏B超显示肝回声严重程度改善一个等级；无效：治疗后AST、ALT、GGT下降未超过治疗前的2/3, 肝脏B超显示肝回声较治疗前无变化或增强。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.6 统计学方法 采用SPSS16.0统计学软件对数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t检验；计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基线时IFG、IGT组干预组和对照组相比年龄、BMI、AST、ALT、GGT、FPG、2 h PG、FINS、2 h INS、HbAlc、肝脏B超差异均无统计学意义(P＞0.05)。IFG西1组和对照1组治疗后FPG差异有统计学意义(P＜0.05)。IGT西2组和对照2组治疗后2 h PG差异有统计学意义(P＜0.05)。各组HbAlc差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

基线时IFG组的HOMA-IR低于IGT组；HOMA-IS高于IGT组。干预后：IFG、IGT和对照组相比, FINS、2 h INS、HOMA-IR、HOMA-IS差异均有统计学意义(P＜0.05)；IGT组的HOMA-IS较其余组改善更为明显。见表1。

2.2 脂肪肝疗效比较：IFG西1组总有效率94%, 对照1组总有效率62%, 差异有统计学意义(P＜0.01)；IFG西2组总有效率94%, 对照2组总有效率58%, 差异有统计学意义(P＜0.01)。见表2。

表1 各组干预前后化验指标变化(±s)

表1 各组干预前后化验指标变化(±s)

注：治疗后, 与对照1组比较,aP<0.05；与对照2组比较,bP<0.05

组别 例数 时间 年龄(岁) BMI(kg/m2) HbAlc(%) ALT(U/L) ALB(U/L) GGT(U/L)西1组 50 治疗前 40.0±15.2 25.6±2.3 6.10±0.27 76.0±26.5 68.0±24.7 126.0±40.8治疗后 23.2±1.6 6.10±0.23 32.0±15.4 30.0±20.0 72.0±31.6对照1组 50 治疗前 40.0±15.1 25.5±2.4 6.10±0.28 74.0±24.1 74.0±29.2 120.0±36.1治疗后 24.9±2.6 6.20±0.25 69.0±25.0 68.0±24.3 95.0±34.2西2 组 50 治疗前 39.0±14.9 25.8±2.2 6.20±0.26 75.0±28.9 72.0±29.7 128.0±42.9治疗后 23.2±1.7 6.10±0.27 34.0±20.3 29.0±21.6 68.0±26.8对照2组 50 治疗前 40.0±15.0 25.6±2.4 6.20±0.29 75.0±24.8 74.0±20.6 119.0±38.4治疗后 25.1±1.9 6.20±0.30 65.0±20.7 64.0±23.5 101.0±34.9 FPG (mmol/L) 2 h PG (mmol/L) FINS(mIU/L) 2 h INS(mIU/L) HOMA-IR HOMA-IS(%)6.52±0.4 6.83±0.9 6.50±0.8 8.78±1.9 1.88±0.62 23.6±5.75.96±0.6a 6.02±0.8 5.91±0.9a 8.59±2.0a 1.59±0.41a 28.4±4.6a6.51±0.4 6.79±0.9 6.56±0.8 8.76±2.0 1.89±0.61 23.4±5.26.30±0.4 6.51±0.9 6.99±0.8 9.93±1.9 1.93±0.46 23.1±4.95.20±0.6 9.46±1.5 8.90±1.2 9.81±1.6 2.06±0.71 21.6±3.15.18±0.5 8.10±2.1b 6.02±2.9b 9.82±2.6b 1.39±0.63b 32.1±6.7b5.18±0.6 9.39±1.4 8.89±1.1 9.69±1.7 2.04±0.76 21.7±5.65.12±0.6 9.58±2.9 9.06±1.8 8.60±1.8 2.06±0.67 21.6±4.7

表2 治疗后脂肪肝B超检测结果(n, %)

2.3 随访1年时IFG组干预组有2例进展为糖尿病, 对照组14例进展为糖尿病；IGT组干预组有4例进展为糖尿病,对照组18例进展为糖尿病。

2.4 安全性评估 治疗组总体不良反应率8.8%, 包括恶心、腹痛等胃肠道症状、头痛、上感等, 症状轻微, 对症处理后好转, 无1例低血糖发生；无肾功能损害、胰腺炎发生。

3 讨论

本研究西格列汀对IGT血糖及胰岛素敏感性改善较IFG效果更佳。考虑原因为IFG和IGT 的病理生理存在差别：单纯IFG主要表现为静脉OGTT的早相胰岛素分泌受损；单纯IGT主要表现为早相和晚相胰岛素分泌受损程度均较重[5]。西格列汀可提高胰岛素敏感性、作用于中枢系统产生饱腹感、抑制胃肠道蠕动、促进餐后胰岛素分泌[6], 对餐后血糖降低效果较好, 对于晚相胰岛素分泌具有促进作用, 对于胰岛素早相分泌也有修复的效果, 因此对早相和晚相胰岛素分泌受损均较重的IGT组的干预效果最佳。

本研究证明西格列汀可明确改善NAFLD。可能机制为：①动物实验解析GLP-1抑制TGF-β1、FN及p38/Erk 等信号通路, 尤其是通过激活cAMP活化的蛋白激酶通路[7]；DPP-4抑制剂则可通过减少硬酯酰辅酶A去饱和脂肪酶1和增加肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体-α的表达, 减少脂肪沉积[3]。②GLP-1可以使Bax表达减少, Bcl-2表达增多,调节氧化应激失衡, 减少细胞超微结构的损伤, 抑制或逆转肝细胞变性、坏死和纤维化, 调节肝组织凋亡蛋白表达来保护肝细胞[8]。③由于这类药物还可减轻体重, 在一定程度上减轻了胰岛素抵抗, 从而逆转脂肪肝病变。

综上所述, 西格列汀服药过程中不良反应较少, 并且可以降低糖尿病前期的血糖、糖尿病的发病率, 明显改善NAFLD, 因此西格列汀从新的机制上作为干预糖尿病前期向T2DM 转化及治疗NAFLD提供了新选择, 是安全有效的降血糖同时治疗脂肪肝药物, 值得临床推广应用。

[1]高伟, 任瑞珍, 唐与晓, 等.2 型糖尿病脂肪肝的筛查及相关因素分析.中华糖尿病杂志,2005,13(2):105-107.

[2]Balaban YH, Korkusuz P, Simsek H, et al. Dipeptidyl peptidase IV (DDP IV) in NASH patients. Ann Hepatol,2007,6(4):242-250.

[3]Yilmaz Y, Atug O, Yonal O, et al. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors: therapeutic potential in nonalcoholic fattyliver disease. Med Sci Monit,2009,15(4):HY1-5.

[4]中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南.中华肝脏病杂志,2010,18(3):163-166.

[5]陆菊明, 卢艳慧.糖尿病前期人群的特点及演变.国际内分泌学杂志,2008,28(3):153-154.

[6]Ahren B.DPP-4 inhibitors. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2007(21):517-533.

[7]Gupta NA, Mells J, Dunham RM, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor is present on human hepatocytes and has a direct role in decreasing hepatic steatosis in vitro by modulating elements of the insulin signaling pathway. Hepatology,2010,51(5):1584-1592.

[8]冯文焕, 袁雪雯, 董国玉, 等.艾塞那肽对非酒精性脂肪肝大鼠肝脏NF-kB、TNF-a、TGF-B1 表达的影响.中国糖尿病杂志,2012,20(10):771-774.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.08.090

2015-01-08]

163000 黑龙江省大庆市人民医院内分泌科