张媛媛，李晓东



国内曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛疗效的Meta分析

张媛媛，李晓东*

目的 采用Meta分析比较曲美他嗪联合常规治疗与单纯常规治疗不稳定型心绞痛的疗效。方法 检索CNKI全文数据库、中国生物医学文献数据库、维普数据库和万方数据库建库初始到2014年6月公开发表的相关文献。按照纳入与排除标准选择文献，资料提取，质量评价，采用Rev Man 5.2软件进行Meta分析。结果 共纳入16篇中文RCT文献，均为高质量研究。Meta分析结果显示，曲美他嗪组在改善心绞痛临床疗效方面[OR=4.00，95%CI(2.85,5.60)，P<0.000 01]、改善心电图疗效方面[OR=2.55，95%CI(1.93，3.38)，P<0.000 01]以及综合以上的总体疗效方面[OR=3.64，95%CI(2.33，5.69)，P<0.000 01]均优于对照组。结论 曲美他嗪联合常规治疗，可以提高不稳定型心绞痛的疗效，无明显不良反应，值得临床推广应用。

曲美他嗪；常规治疗；疗效；Meta分析

0 引言

不稳定型心绞痛(UAP)是一组临床综合征，症状在稳定型心绞痛和急性心肌梗死之间，在短期内进展为急性心肌梗死，给患者的生命健康造成严重威胁[1]。硝酸酯类、β受体阻滞剂及钙离子拮抗剂等是既往的抗心绞痛常规治疗方法，短期内起到缓解心绞痛症状的作用，但长期应用耐药性很高，对其抗心绞痛和改善血流动力学效果有很大的影响，并且其抗血小板聚集的作用大大降低[2]。曲美他嗪是一种新型、具有独特作用机制的抗心肌缺血药物，可联合应用于常规治疗。本研究旨在运用循证医学Meta分析方法，全面收集有关临床对照试验，以比较曲美他嗪联合常规治疗与单纯常规治疗不稳定型心绞痛的疗效，从而为临床提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以“曲美他嗪”、“不稳定型心绞痛”为关键词，查阅CNKI全文数据库、中国生物医学文献数据库、维普数据库和万方数据库，检索建库初始到2014年6月公开发表的文献。

1.2 纳入及排除标准 ①纳入文献均为关于曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛的随机对照试验(RCT)。②全部病例均已确诊为不稳定型心绞痛；按照国家卫生部药政局制定的《心血管药物临床研究报告原则》作为疗效判定标准。③对照组为常规治疗(包括给予β受体阻滞剂，硝酸酯类，钙离子阻滞剂，抗凝、抗血小板、调脂及他汀类药物等治疗)；试验组(曲美他嗪组)为在常规治疗基础上联合曲美他嗪，20 mg/次，3次/d。④试验组与对照组在年龄、性别、一般状态及基础疾病等均具有可比性。⑤经文献质量评价，纳入高质量文献。⑥同一作者发表多篇类似文献，分别进行质量评价，纳入质量评估分较高的文献，对于有分歧而难以确定的文献，由第一作者决定是否纳入。

1.3 资料提取 资料提取先由两名作者各自进行，之后再进行交叉核对。当分歧而难以确定可否纳入的文献，经过作者讨论，最后经第一作者决定是否纳入。提取资料主要包括：①一般资料：第一作者姓名、题目、发表年限等；②试验设计方法，各组患者的病例数及干预措施、基线特征等；③结局指标：两组药物疗效的各项指标(包括临床、心电图和总体疗效)。

1.4 结局指标 以国家卫生部药政局制定的《心血管药物临床研究报告原则》作为疗效判定标准。总有效=显效+有效。①心绞痛临床疗效的评定标准。显效：心绞痛的临床症状消失，或者心绞痛症状出现频率及硝酸甘油服用量减少80%以上；有效：心绞痛症状出现频率及硝酸甘油服用量减少50%～80%；无效：未达到以上标准、病情无变化或进一步加重的患者。②心电图疗效评定标准。显效：静息心电图ST-T恢复正常；有效：心绞痛发作次数及硝酸甘油用量减少50%～80%，静息心电图ST段下移减轻0.05～0.1 mV以上，但未达到正常水平，或主要导联的T波由平坦转为直立或倒置T波变浅达50%以上；无效：达不到上述标准。③总体疗效评定标准。结合心绞痛临床及心电图疗效综合评定。

1.5 质量评价 根据Jadad评分标准评价纳入研究质量，1～3分为低质量，4～7分为高质量。评价标准如图1。

图1 Jadad评分标准

1.6 统计学分析 统计分析采用Meta分析专用统计软件Rev Man 5.2进行数据整理和分析，分别计算各研究的OR值及其95%的可信区间(95%CI)。异质性采用χ2检验，检验水准α=0.1，P≤0.05为差异有统计学意义。同时采用I2定量分析异质性大小，当P>0.10，I2<50%时，认为各研究结果间无统计学异质性，可采用固定效应模型进行Meta分析，否则在解释异质性可能的原因后选择随机效应模型，Z检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况 最初检索文献123篇，按照纳入及排除标准，排除：①非RCT文献41篇，②疗效评定标准未采用《心血管药物临床研究报告原则》或未明确提及33篇，③分组情况不明确或未明确提及可比性22篇，④低质量文献11篇。最后16篇相关文献[1-16]纳入本研究,均为中文文献。见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总体疗效 共纳入7个研究[3,5,7,11-12,15-16]。各研究中无统计学异质性(P=0.97，I2=0%)，故采用固定效应模型(Fixed Mode)分析。Meta分析结果显示：两组差异有统计学意义[OR=3.64,95%CI(2.33,5.69),P<0.000 01],表明曲美他嗪组总体疗效优于对照组。见图2。

2.2.2 心绞痛临床疗效 共纳入9个研究[1-2,4,6,8-10,13-14]。各研究中无统计学异质性(P=0.38，I2=7%)，故采用Fixed Mode分析。Meta分析结果显示：两组差异有统计学意义[OR=4.00,95%CI(2.85,5.60),P<0.000 01]，表明曲美他嗪组在改善心绞痛临床疗效的方面优于对照组。见图3。

2.2.3 心绞痛心电图疗效 共纳入9个研究[1,2,4,6,8-10,13-14]。各研究中无统计学异质性(P=0.76，I2=0%)，故采用Fixed Mode分析。Meta分析结果显示：两组差异有统计学意义[OR=2.55,95%CI(1.93,3.38),P<0.000 01],表明曲美他嗪组改善心绞痛心电图疗效方面优于对照组。见图4。

表1 纳入文献情况及质量评价

注：干预措施：TMZ.曲美他嗪，RT.常规治疗。结局指标：1.临床疗效，2.心电图疗效，3.总体疗效(临床+心电图)

图2 曲美他嗪组与对照组对心绞痛总体疗效比较的森林图

2.2.4 安全性分析 16篇文献中，有15篇明确提及安全性研究。其中，曲美他嗪组主要的不良反应是消化道反应[1,11,16]，与对照组比较差异均无统计学意义；两组中均未出现严重的不良反应。

2.3 发表偏倚分析 以效应量OR为横坐标，以其标准误SE(log[OR])为纵坐标，对入选文献的总体疗效绘制漏斗图，结果发现,7个RCT的散点基本呈倒漏斗状，分布对称性较好，提示本研究结果受发表性偏倚影响的可能性较小。见图5。

3 讨论

当冠脉的供血量与心肌的需求量间出现矛盾，冠状动脉的血流量不能满足心肌代谢的要求时，可导致心肌出现急剧的、暂时的缺血缺氧而出现心绞痛[1,6]。UAP可以逆转为稳定型心绞痛，也可以迅速发展为急性心肌梗死，甚至心源性猝死[8]，因此，UAP的正确诊治具有极重要的临床意义。

传统的抗心绞痛药物的作用机制主要通过影响血流动力学，降低氧耗，增加心肌供血，降低心率和动脉血压等[3]。近年来，随着通过干预心肌能量代谢以及线粒体能量代谢治疗缺血性心脏病研究[4-5]的不断深入开展，代谢治疗已成为缺血性心脏病的重要治疗手段之一。曲美他嗪是目前主要的代谢类抗心绞痛药物。与传统抗缺血药相比，曲美他嗪不改变体循环血流动力学，无血管扩张作用，不伴随冠状动脉血流量减少，无负性肌力作用[5]，同时不受氧供影响，对心肌缺血有保护作用[6]。其主要机制：①抑制线粒体内3-KAT的活性，从而抑制脂肪酸的氧化过程，抑制心肌对脂肪酸的摄取过程，导致更多的葡萄糖氧化，为心肌提供更多的能量[5-7]。②减少细胞内H+、Ca2+及Na+的超载，提高乳酸的利用率，减少细胞的酮体产生，保护心脏的收缩和舒张功能[8-10,14]。③提高氧自由基清除酶活性，减少氧自由基产生，避免细胞溶解和内膜损伤[9,14,17-18]。

图3 曲美他嗪组与对照组对心绞痛临床疗效比较的森林图

图4 曲美他嗪组与对照组对心绞痛心电图疗效比较的森林图

图5 总体疗效的漏斗图分析

Meta分析结果表明：曲美他嗪组在改善心绞痛临床疗效方面[OR=4.00,95%CI(2.85,5.60),P<0.000 01]、改善心电图疗效方面[OR=2.55,95%CI(1.93,3.38),P<0.000 01]以及综合以上的总体疗效方面[OR=3.64,95%CI(2.33,5.69),P<0.000 01]均优于对照组。这与李延鸿(2012年)的Meta分析[19]结果是一致的。本研究纳入文献关于安全性研究大多均未作具体描述，暂未进行Meta分析比较，李延鸿(2012年)的Meta分析[19]得出两组差异无统计学意义。本研究有严格的纳入、排除标准和质量评估，尤其在基线特征中，对纳入的文献进行了严格的评估，以提高两组的可比性。与之前Meta分析比较，纳入5篇2012年后最新发表的文献，排除不符合纳入标准和低质量文献6篇。因此，所获得的结果更符合实际。

Meta分析结论的客观性必须基于具有高质量的RCT和尽可能全面的文献收集。本研究经过Meta初步分析，得出曲美他嗪比对照组疗效更有优势。虽然本文进行了严格的筛选，但由于本文收集的文献跨越的年限较长，难免造成偏倚。鉴于本研究者水平有限，文章最终未纳入英文、日文、俄文等文献，存在检索偏倚和发表偏倚，可能夸大两者的关联程度。解决上述不足需要在补充更多高质量的文献后，进一步进行Meta分析，进而得出科学可靠的结论。

综上所述，曲美他嗪联合常规治疗可以提高不稳定型心绞痛的疗效，而无明显不良反应，是一种安全有效的药物，值得临床进一步应用与推广[20-23]。

[1] 徐名伟,陈扬波.曲美他嗪治疗老年不稳定型心绞痛临床对比观察[J].基层医学论坛,2004,8(12)：1067-1068.

[2] 石海莉,孙漾丽.曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛的临床疗效[J].临床心血管病杂志,2005,12(9)：560-561.

[3] 李忠华.曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛临床观察[J].国际医药卫生导报,2006,12(15)：78-79.

[4] 魏艳阳.曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛160例疗效观察[J].中国实用医药,2006,1(4)：4-5.

[5] 刘小成.曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛49例临床疗效观察[J].基层医学论坛,2009,13(9)：783-784.

[6] 何安茹.曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛临床疗效观察[J].基层医学论坛,2009,13(3)：219-220.

[7] 孙莉,张桂英,高振华.曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛37例临床观察[J].基层医学论坛,2010,14(增刊)：185-186.

[8] 郭林娜,郭红.曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛临床观察[J].中国医药指南,2010,10(8)：305-306.

[9] 苏腾.曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛的临床观察[J].中国医药指南,2011,9(5)：122-123.

[10]郑云栓,徐生波.曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛临床研究[J].中国社区医师,2011,13(270)：45.

[11]刘新秋,杨荷霞,韩清丽.曲美他嗪对不稳定型心绞痛患者左室功能的影响及临床疗效[J].中国医疗前言,2011,6(12)：18-19.

[12]周志堂.曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛的临床体会[J].中国现代药物应用,2012,6(4)：86-87.

[13]唐艳芳,何昕,袁旭明,等.曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛疗效观察[J].求医问药,2012,10(11)：985-986.

[14]周珊.曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛68例[J].实用临床医学,2013,14(11)：6-8.

[15]黄玉芳,邹德奇.曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛83例临床观察[J].内蒙古中医药,2013,33：19-20.

[16]张宏.曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛的临床疗效[J].中国医药指南,2013,11(18)：567-568.

[17]沈宁.急性心肌梗死患者早期应用曲美他嗪临床研究[J].基层医学论坛,2012,16(1)：4-6.

[18]江明宏,王霞,曹雪滨.缺血性心肌病与曲美他嗪[J].中国循证心血管医学杂志,2012,4(4)：390-392.

[19]李延鸿.曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛的系统评价[J].实用药物与临床,2012,15(1)：11-14.

[20]王玉华,郑昌柱,鲜玉琼,等.曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛疗效观察[J].河北医药,2010,32(22):3158-3159.

[21]何志松,蒋廷波,宋建平,等.曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛疗效评价[J].中国血液流变学杂志,2009,19(4):549-550.

[22]杨玉榕.曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛临床观察[J].中国现代药物应用,2010,4(13):95-96.

[23]李克宁.不稳定型心绞痛的药物治疗现况[J].中国医药指南,2009,7(23):34-36.

Efficacy of trimetazidine in the treatment of unstable angina pectoris:a Meta analysis in China

ZHANG Yuan-yuan,LI Xiao-dong*

(Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Objective To compare the efficacy of trimetazidine combined with routine therapy and routine therapy alone in the treatment of unstable angina pectoris by Meta-analysis.Methods Studies were identified by searching CNKI,CBM,VIP and Wanfang database from initial to June 2014.Studies were chosen according to the inclusion criteria and exclusion criteria,retrieve data and evaluate the quality.Meta-analysis was performed for the results of studies by using Rev Man 5.2 software.Results Sixteen high quality studies were included.The results showed:the clinical curative effect [OR=4.00,95%CI(2.85,5.60),P<0.000 01],the ECG efficacy [OR=2.55,95%CI(1.93,3.38),P<0.000 01] and the overall effect [OR=3.64,95%CI(2.33,5.69),P<0.000 01] of trimetazidine group were significantly higher than those of control group.Conclusion Trimetazidine combined with routine therapy could improve the curative effect of unstable angina pectoris,without obvious adverse reaction, so it is worthy of further promotion.

Trimetazidine;Routine therapy;Efficacy;Meta-analysis

2015-04-23

中国医科大学附属盛京医院，沈阳 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201511012