何鲤穗，刘玉琪，洪思白，黄庭龙，陈丽娜(福建医科大学附属第二医院重症医学科，福建 泉州 362000)



·论著·

替加环素治疗泛耐药鲍曼不动杆菌医院获得性肺炎的临床分析

何鲤穗，刘玉琪，洪思白，黄庭龙，陈丽娜(福建医科大学附属第二医院重症医学科，福建 泉州 362000)

[摘要]目的探讨替加环素治疗泛耐药鲍曼不动杆菌医院获得性肺炎的临床应用价值。方法回顾性分析50例泛耐药鲍曼不动杆菌医院获得性肺炎患者,包括替加环素组24例和非替加环素组26例。比较2组治疗前后白细胞及中性粒细胞比例、降钙素原(procalcitonin,PCT)的水平变化，体温、白细胞、中性粒细胞比例下降至正常值的时间，临床疗效，细菌学疗效及不良反应。结果治疗前2组白细胞及中性粒细胞、PCT水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组白细胞及中性粒细胞、PCT水平较治疗前明显降低，且替加环素组患者白细胞及中性粒细胞、PCT 水平明显低于非替加环素组(P<0.05)。替加环素组体温、白细胞、中性粒细胞下降至正常的时间显著短于非替加环素组(P<0.05)。替加环素组临床疗效优于非替加环素组(P<0.05)；2组细菌清除率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论替加环素治疗泛耐药鲍曼不动杆菌医院获得性肺炎是一种安全、有效的手段，对危重患者是一个值得推广的临床抗菌策略。

[关键词]肺炎；鲍氏不动杆菌；替加环素

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.12.018

鲍曼不动杆菌是医院获得性感染重要的革兰阴性(G-)非发酵病原菌，广泛存在于医院环境中。泛耐药鲍曼不动杆菌近几年呈快速上升的趋势[1]，给临床治疗带来很多困难。现回顾性分析泛耐药鲍曼不动杆菌医院获得性肺炎患者50例，其中替加环素治疗组24例,疗效良好，报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料回顾性分析我科2012年1月—2014年3月收治的泛耐药鲍曼不动杆菌医院获得性肺炎患者50例。临床症状表现为发热50例，间断反复咳嗽、咳痰39例，不同程度呼吸困难40例，肺部啰音48例，胸部X线表现肺炎50例。筛选的痰液或经纤维支气管镜或人工气道吸引采集的下呼吸道分泌物病原菌培养鲍曼不动杆菌，均为泛耐药菌株。所有患者均满足 1999 年中华医学会呼吸病学分会医院获得性肺炎诊断标准[2]。根据是否使用替加环素将50例患者分为替加环素组和非替加环素组。替加环素组24例，男性20例,女性4例,年龄19～90岁，平均(63.5±6.9)岁，肿瘤性疾病13例,多发伤9例,病毒性脑炎1例,脑梗死1例；其中发现痰培养为泛耐药不动杆菌后即首选替加环素治疗6例,使用其他抗生素3 d后无效改用替加环素15例,另3例为在感染流行期间痰涂片见到G-球杆菌即使用替加环素,之后痰培养结果证实为鲍曼不动杆菌。非替加环素组26例，男性21例,女性5例,年龄20～87岁，平均(62.7±7.6)岁,肿瘤性疾病14例,多发伤11例,脑动脉瘤破裂并脑疝1例；其中使用头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素治疗14例,单使用头孢哌酮/舒巴坦治疗7例,使用头孢哌酮/舒巴坦联合丁胺卡那治疗5例。2组性别、年龄等一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1治疗替加环素组采用替加环素(辉瑞制药)首剂100 mg加入生理盐水100 mL静脉滴注,此后每12 h给药50 mg加入生理盐水 100 mL静脉滴注,连续使用2周为1个疗程。非替加环素组14例采用头孢哌酮/舒巴坦(辉瑞制药)3 g 加入生理盐水 100 mL 静脉滴注，1次/8 h,加用米诺环素(惠氏制药)0.1 g 口服，2次/d，连续使用2周为1个疗程；7例采用头孢哌酮/舒巴坦(辉瑞制药)3 g加入生理盐水 100 mL 静脉滴注，1次/6 h,连续使用2周为1个疗程；5例采用头孢哌酮/舒巴坦(辉瑞制药)3 g加入生理盐水 100 mL静脉滴注，1次/8 h,加用丁胺卡那0.8 g加入5%糖盐水 250 mL静脉滴注，1次/d。

1.2.2观察指标①比较2组治疗前后白细胞及中性粒细胞比例、降钙素原(procalcitonin，PCT) 的水平变化；②比较2组体温、白细胞、中性粒细胞比例下降至正常值的时间；③比较2组的临床疗效；④比较2组痰培养细菌学疗效；⑤比较2组的不良反应。

1.2.3临床疗效判断标准[3]痊愈：症状、体征和实验室检查恢复正常，病原菌完全清除；显效：病情明显恢复，但症状、体征、实验室及细菌学4项中有1项未恢复正常；进步：病情好转，但上述4项中有1项以上未恢复正常；无效：用药72 h病情未改善或有加重者。有效=(痊愈+显效)/总例数。

1.2.4细菌学疗效判断标准细菌学疗效评价标准按清除、未清除、替换、再感染、无法评价5级标准评定。清除：治疗结束时病原菌消失且无新病原菌出现；未清除：治疗前后经细菌学培养前后无变化；替换：原始分离的致病菌被清除，但培养到其他细菌，临床无症状且无需治疗；再感染：治疗结束后，分离得到一种新的致病菌，并出现感染症状和体征需要治疗者；无法评价：患者因为失访或因不良反应停止治疗而不能进行评价。清除和替换为细菌学有效，据此计算细菌清除率。

1.3统计学方法应用SPSS 11.5统计软件进行数据处理。计量资料比较分别采用成组设计的t检验和配对t检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.12组治疗前后临床症状及白细胞、中性粒细胞、PCT变化替加环素组治疗后临床症状明显改善,咳嗽、咳痰均明显缓解，呼吸困难改善，而非替加环素组有部分患者仍存在咳嗽、咳痰，甚至气促。治疗前2组白细胞、中性粒细胞、PCT水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组白细胞、中性粒细胞、PCT水平均较治疗前降低，且替加环素组白细胞、中性粒细胞、PCT 水平较非替加环素组降低更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表12治疗前后白细胞、中性粒细胞和PCT比较

组别例数白细胞(×109/L)治疗前治疗后中性粒细胞(%)治疗前治疗后PCT(μg/L)治疗前治疗后非替加环素组2614.85±3.908.32±1.89*84.78±10.0873.65±6.02*9.56±4.093.44±1.36*替加环素组 2415.08±6.806.10±1.40*85.60±10.3462.76±7.67*10.24±3.701.56±0.77*t 0.1454.6360.2695.6090.6155.964P 0.8850.0000.7890.0000.5420.000

*P<0.05与治疗前比较(配对t检验)2.22组体温、白细胞、中性粒细胞比例下降至正常时间比较替加环素组体温、白细胞、中性粒细胞比例下降至正常时间显著短于非替加环素组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.32组临床疗效比较替加环素组总有效率95.8%(23/24)高于非替加环素组的61.5%(16/26)，替加环素组疗效优于非替加环素组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表22组体温、白细胞、中性粒细胞比例下降至正常值时间比较

组别例数体温下降至正常时间(d)白细胞下降至正常时间(d)中性粒细胞比例下降至正常时间(d)非替加环素组263.45±1.597.23±1.016.17±1.18替加环素组 241.23±0.894.45±1.263.58±0.79t 6.0238.6409.041P 0.0000.0000.000

表3　2组临床疗效比较　(例数)

2.42组细菌学疗效比较在重症监护室治疗期间,替加环素组细菌清除率为62.5%(15/24)，非替加环素组细菌清除率为46.2%(12/26)，2组细胞清除率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4　2组细菌学疗效比较　(例数)

2.5不良反应替加环素组有1例患者用药第13天全身出现散在皮疹,以躯干、颜面居多,伴瘙痒,考虑替加环素药疹,因其体温、血象、PCT基本降至正常,予停药及对症处理后痊愈;替加环素组有1例患者用药第8天出现肝酶轻度升高,予保肝治疗并密切观察,中途改用其他药物治疗,停药1周后肝酶恢复正常。非替加环素组未见明显并发症。2组并发症差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

有研究显示，鲍曼不动杆菌耐药率在逐步增高，由于不同基因型对抗菌药物的耐药机制不同[4-5],鲍曼不动杆菌的耐药性最高，所引起的感染病死率也最高[6],鲍曼不动杆菌正成为临床抗感染治疗面临的巨大挑战[7]。广泛耐药鲍曼不动杆菌是指仅对1～2种潜在有抗不动杆菌活性的药物[主要指替加环素和(或)多黏菌素]敏感的菌株[8]。泛耐药鲍曼不动杆菌对抗菌药物的耐药机制主要有[9]：①产生抗菌药物灭活酶；②基因突变致靶位、结合部位、膜通透性的改变；③主动外排系统功能的增强；④同时由质粒和基因共同转导，使得该菌耐药性可以很快地在菌属之间传播。如何治疗泛耐药鲍曼不动杆菌的医院获得性肺炎已成为临床医生的难题。有研究发现，泛鲍曼不动杆菌对于大多数青霉素类和喹诺酮类抗菌药物的耐药率在80%以上，对复合酶抑制剂和碳青霉烯类抗菌药物的耐药率均在60%以上,对多黏菌素B耐药率最低，其次为妥布霉素和替加环素[10]。多黏菌素是一种“古老”的抗生素，不良反应较大,国内该类药物的临床应用经验少[8]。本研究采用替加环素治疗泛鲍曼不动杆菌。替加环素属于四环素类，是米诺环素的衍生物，也是第1个上市的甘氨酸环素类抗生素,它克服或限制了很多抗菌药物产生的2种主要耐药机制：外排泵和核糖体保护，具有广谱抗菌活性，对大多数常见的包括耐药菌株在内的病原菌具有较高的体外抗菌活性[11]。用于治疗由革兰阴性或阳性病原体、厌氧性生物及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌导致的感染。本研究结果显示，替加环素组不论是白细胞、中性粒细胞比率、PCT水平的降低，还是体温、白细胞、中性粒细胞比例下降至正常时间以及临床疗效均显著优于非替加环素组。

本研究结果显示,在细菌清除率方面,替加环素组与非替加环素组差异无统计学意义。可能与鲍曼不动杆菌是一种条件致病菌，平常可以在自然环境、医院环境广泛存在及可以在住院患者的多部位定植有关。随着药物治疗有效,患者的病情好转,患者的泛耐药不动杆菌性质已由致病菌转为定植菌,临床医生应以体温、血象、PCT改变等作为评估治疗效果的依据,而不要过度依赖病原学结果。追踪替加环素组细菌未清除的6例患者至出院，5例患者因基础疾病及抵抗力的好转细菌学均转阴，1例患者带菌出院。另外，替加环素组再感染的2例患者使用替加环素疗程中出现体温降至正常后又有上升趋势后,痰培养证实为铜绿假单胞菌,加用丁胺卡那病情好转。由于替加环素不能覆盖铜绿假单胞菌,建议使用替加环素治疗泛耐药不动杆菌过程中如果出现病情反复,应高度警惕铜绿假单胞菌再感染可能,可加用对其敏感的抗生素联合治疗。替加环素组有15例是在其他抗生素无效时选择了替加环素,尽管也取得了良好的疗效,但患者住重症监护室的停留时间延长。我们认为对高度怀疑鲍曼不动杆菌感染的患者可在培养结果前经验性使用替加环素,有利于缩短重症监护室住院时间和医疗费用。鲍曼不动杆菌感染危险因素包括：住院时间长、入住监护室、接受机械通气、侵入性操作、抗菌药物暴露以及严重基础疾病等[8]。对于存在多项危险因素的患者以及在ICU有鲍曼不动杆菌流行期间发生院内感染的患者,应高度警惕鲍曼不动杆菌感染的可能,建议细菌学培养的同时做痰涂片检查,一旦发现G-球杆菌,即可高度怀疑鲍曼不动杆菌感染,可应用替加环素。本研究结果显示，替加环素组未见严重并发症,是一种安全、有效的治疗手段，对危重患者是一个值得推广的临床抗菌策略。

[参考文献]

[1]孙成栋,李真,刘斯,等.泛耐药鲍曼不动杆菌医院感染的耐药性分析[J].中华危重病急救医学,2013,25(6):369-372.

[2]中华医学会呼吸病学分会.医院获得性肺炎诊断和治疗指南(草案)[J].中华结核和呼吸杂志,1999,22(4):201.

[3]王至婉，李建生，余学庆，等.抗菌药物治疗细菌性肺炎疗效指标与标准的分析[J].中国抗生素杂志,2008,33 (12):714-176，739.

[4]Morfin-Otero R，Dowzicky MJ.Changes in MIC within a global collection of Acine- tobacter baumannii collected as part of Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial，2004 to 2009[J].Clin Ther，2012，34(1)：101-112.

[5]Park YK，Jung SI，Park KH，et al.Changes in antimicrobial susceptibility and major clones of Acinetobcacter calcoaceticus-baumannii complex isolates from a single hospital in Korea over 7 years[J].J Med Microbiol，2012，61(Pt 1)：71-79.

[6]乔莉，张劲松，梅亚宁，等.鲍曼不动杆菌血流感染预后的危险因素分析[J].中华危重病急救医学，2013，25(8)：471-474.

[7]佘婷婷，沈继录，徐元宏，等.广泛耐药鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯类抗生素膜蛋白机制研究[J].中国感染与化疗杂志，2012，12(4)：280-284.

[8]许弄章，金忠华.鲍曼不动杆菌耐药率与抗菌药物使用情况的相关性分析[J].中国全科医学,2013,16(28):3391-3393.

[9]马明远，徐杰，于娜，等.综合ICU内鲍曼不动杆菌的耐药性和相关因素分析[J].中华危重病急救医学,2013,25(11):686-689.

[10]龚燕飞，曾强，刘湘林，等.替加环素与头孢哌酮/舒巴坦联用对耐亚胺培南鲍曼不动杆菌体外抗菌活性分析[J].中国抗生素杂志,2013,38(12):947-950，959.

[11]刘又宁，曹彬，王辉，等.中国九城市成人医院获得性肺炎微生物学与临床特点调查[J].中华结核和呼吸杂志，2012，35(10)：739-746.

(本文编辑：赵丽洁)

[中图分类号]R563.1

[文献标志码]B

[文章编号]1007-3205(2015)12-1432-04

[作者简介]何鲤穗(1975-)，女，福建泉州人，福建医科大学附属第二医院主治医师，医学学士，从事重症医学研究。

[基金项目]泉州市第二批科技计划项目(2013Z107)

[收稿日期]2014-07-21；[修回日期]2014-08-24