欧阳雁玲

国家开放大学农林医药学部（北京，100039）

1 多基因遗传病

人类许多疾病不是由一对基因控制的，而是受多对基因控制，同时也受环境因素的影响，这类遗传病称为多基因遗传病。多基因遗传病是遗传因素和环境因素共同作用的结果，即遗传因素由每一对基因的累加形成一个明显的作用，决定了一个个体是否易于患病，而环境因素对发病也起到一定的作用。

1.1 临床和遗传特点

1.1.1 多基因遗传病具有家族聚集倾向，其系谱分析遗传特点不同于任何一种单基因遗传病。患者一级亲属的发病率高于群体发病率，但在患者的家族成员中，患病率比单基因遗传病患病率低。

1.1.2 多基因遗传病受多对基因作用的影响，多对基因的作用有累加效应。多基因遗传病含致病基因越多，患者的病情越严重；家族中含致病基因越多，家族成员发病风险越高，发病的人数也越多。

1.1.3 多基因遗传病的发病率有种族和民族的差异，因为不同民族和种族有不同的基因。

1.1.4 多基因遗传病受遗传因素和环境因素双重影响。遗传率高说明受遗传基因影响大，而受环境因素影响小；遗传率低说明受遗传基因影响小，而受环境因素影响大。遗传率高的疾病在家族上下代中遗传性大，发病风险高。

1.1.5 患者的亲缘关系越近，发病风险越高，随着亲属级别降低，发病风险也降低，尤其是群体发病率越低的疾病，下降就更明显。

1.1.6对于某些发病率具有性别差异的多基因遗传病，在某种性别中的发病率越低，该性别患者的阈值则越高，表明他们所携带的易患基因就越多，故其子女的发病风险就越高。

1.2 常见多基因遗传病

·讲座·

常见多基因遗传病目前有100多种，包括人类的一些常见病，如糖尿病、高血压、冠状动脉粥样硬化、精神分裂症、哮喘、癫痫，以及某些先天畸形，如唇裂、脊柱裂、无脑儿等。在群体中15%～20%的人患某种多基因遗传病。常见多基因遗传病的遗传率见表1。

1.3 发病风险估计

在估计多基因遗传病的发病风险时，主要是根据多基因遗传病群体发病率的高低、遗传率的大小和基因的累加效应进行估计，无法跟单基因遗传病一样算出相对精确的概率。

1.3.1 多基因遗传病的再发风险与该病的一般群体发病率和遗传率的高低有密切关系。当一种多基因遗传病群体发病率为0.1%～1.0%，遗传率为70%～80%时，则患者一级亲属的发病率等于群体发病率的平方根。例如，唇裂在我国人群中的发病率为0.17%，遗传率为76%，患者一级亲属的发病率即为0.17%的平方根，约4%。但群体发病率和遗传率过高或过低，则不适于使用上述计算方法，可由群体发病率、遗传率和患者一级亲属发病率关系图查出。

1.3.2 多基因遗传病的再发风险与家族中发病人数及发病情况呈正相关。在同一家族中患一种多基因遗传病的人数越多，说明该家族成员含致病基因的数量越多，家族成员再发风险越高。例如，当一对表型正常的夫妇生出一个唇裂患儿后，再次生育的发病风险为4%；如果已生育两个唇裂患儿，再次生育的发病风险增加2～3倍，发病风险可增高到10%左右。患者病情越严重，说明其父母带有越多的致病基因，患者的同胞和子女发病风险就越高。例如，患者只有一侧唇裂，其同胞再发风险为2.46%；一侧唇裂并发腭裂，同胞再发风险为4.21%；如果是两侧唇裂并发腭裂，同胞再发风险则为5.74%。

1.3.3 多基因遗传病中随着亲属级别的降低，患者亲属发病风险也在迅速降低。例如，先天性畸形足的群体发病率为0.1%，一级亲属发病率为3%，二级亲属发病率降为0.2%。

1.3.4 某些多基因遗传病的发病率存在性别差异，这类疾病在某种性别中发病率高，则该种性别患者子女的发病风险低。例如，先天性幽门狭窄的男性发病率为0.5%，女性发病率为0.1%，男性患者的儿子发病风险为5.5%，女儿的发病风险为1.4%；而女性患者的儿子发病风险为20%，女儿的发病风险为7%。

1.4 预 防

一些常见病和先天畸形属于多基因遗传病，发病率高，因此预防工作尤为重要。首先，要严禁近亲婚配，尤其有多基因遗传病的家族成员间更不能近亲婚配。其次，对于遗传率高、病情严重、家族中发病人数多的多基因遗传病，其家族的正常成员携带较多的致病基因，不能与类似情况的家族成员结婚。如果结婚，妊娠后应尽早进行产前筛查和产前诊断，如果发现胎儿不正常，应选择人工终止妊娠。第三，应从预防环境因素着手，对于环境因素起主要作用的多基因遗传病，例如，家族中有糖尿病患者的人，应该减少进食含糖量高的食物，不吸烟，少喝酒，适量参加体育运动等，从而降低发病的风险。

2 染色体遗传病

由于某些理化和生物因素的诱发，导致染色体数目和结构出现异常，称为染色体畸变。染色体畸变严重影响胚胎的正常发育，染色体畸变的胎儿一般不能完成胚胎发育，而是过早地死于母体子宫内，在流产胎儿中约有2／3是由于染色体畸变引起的，即使能完成胚胎发育而分娩，新生儿也表现出严重的染色体遗传病症状。现已发现人类染色体数目和结构畸变近万种，染色体遗传病综合征100余种。

2.1 染色体畸变

2.1.1 数目异常。染色体数目异常有两种，即染色体整倍体改变和非整倍体改变。

2.1.1.1 整倍体改变。指体细胞中染色体数目在原有基础上增加23条，体细胞中有69条染色体。细胞中含有69条染色体的胚胎不能正常发育，在胚胎发育早期死亡而流产。也有1例非常罕见的69条染色体的XY患儿出生后存活1小时死亡的报道。2.1.1.2非整倍体改变。指体细胞中染色体数目在原有46条染色体的基础上增加或减少1条或多条。生殖细胞形成时，某对染色体不分离是造成非整倍体改变的原因。

2.1.2 结构畸变。染色体结构发生改变通常是由电离辐射、诱变剂、病毒等理化和生物因素诱变产生，造成染色体断裂，形成染色体断片，断片发生变位的连接，而导致染色体片段缺失、重复和错位。根据染色体断片的去向，染色体结构畸变的类型主要有缺失、倒位、易位、重复等。常见的染色体结构异常见图1。

图1 染色体结构异常

2.2 病因

2.2.1 ≥35岁的高龄孕妇，因为年龄较大，卵子形成过程中容易发生染色体畸变，胎儿就易发生染色体病。

2.2.2 夫妇曾使用对生殖细胞有害的药物，或接触其他致畸因素，可引起生殖细胞染色体发生改变，产生具有异常染色体的生殖细胞，一旦受精后，即可发育成染色体异常的胎儿。

2.2.3 辐射等物理因素也是导致染色体畸变的重要原因。射线对胚胎及胎儿发育的影响早已被研究证实，放射线直接照射性腺时，可引起生殖细胞的基因突变或染色体畸变。

2.3 临床和遗传特点

2.3.1 大多数染色体遗传病患者父母的染色体和表型均正常，患病的原因是父母生殖细胞或受精卵早期卵裂过程中新发生的染色体畸变，患者通常呈散发性，没有家族史。

2.3.2 患者往往智力低下，多发畸形、生长发育迟缓且有皮肤纹理改变，通常缺乏生活自理能力，需要人护理，部分患者在幼年即夭折。

2.3.3 父母有畸变染色体但表型正常，可能将畸变染色体传给子女，引起子女患病。

2.4 常见染色体遗传病

2.4.1 21 三体综合征（先天愚型、唐氏综合征）。该病是人类最常见的一种常染色体遗传病，也是人类第一个被确认的染色体遗传病。1866年，Down首先发现21三体综合征是一种染色体遗传病，所以该病称唐氏综合征。1959年，Lejeune等证实该病是由细胞中多一条21号染色体所致，所以又称21三体综合征。发生原因是在生殖细胞形成时或受精卵前1～2次细胞分裂时21号染色体未分离，使细胞内多了一条21号染色体（图2）。

图2 21三体综合征（女性）

人群中21三体综合征出生患病率为1／800～1／600。约有3／4的21三体综合征胎儿在子宫内死亡，男性患儿多于女性。患儿常伴有先天性心脏病和免疫功能低下，生存能力较差，常常在早期夭折。男性一般没有生育能力，女性有时会妊娠，但所生孩子有半数以上是该病患儿。

不论国家、种族和性别是否相同，21三体综合征患者的面部特点都非常相似，都具有特殊的“呆傻”面容，智力发育不全，而生长发育迟缓是21三体综合征患儿最突出的表现。

2.4.2 先天性卵巢发育不全综合征。该病患者大多数性染色质阴性，缺少一条X染色体，大约98%在胎儿期自然流产，发病率为1／5000～1／2500。病因是双亲中任一方生成配子时发生了性染色体不分离，或受精卵早期卵裂过程中发生染色体丢失，致使细胞中缺少一条性染色体。患者为女性，身材较矮小，智力一般正常，后发际低，肘外翻，50%有颈蹼，具有女性的生殖系统，但发育不完善，第二性征不发育，无生育能力。

2.4.3 先天性睾丸发育不全综合征。该病是男性细胞中多了一条X染色体引起的性染色体遗传病。该病的发病率为1／1000～1／800，患者的染色体核型主要为47，XXY。主要特征是男性不育，在儿童期无任何症状，青春期开始出现症状，并逐渐明显。身高一般＞180cm，具男性外生殖器，但阴茎短小，睾丸小或为隐睾（睾丸在腹腔内），不能产生精子，故无生育能力。患者第二性征发育不明显并呈女性化发展，体毛稀少，无须，无喉结，常有男性乳房发育，皮下脂肪发达，皮肤细腻如女性，其性情体态表现趋向女性化。少数患者智力低下。

2.4.4 猫叫综合征。该病是5号染色体短臂出现部分缺失造成的，发病率为1／50 000，女性多于男性。主要症状为患婴的啼哭声与小猫叫声相似，出生体重低，智力低下，发育迟缓，20%的患儿有先天性心脏病，大部分病例是由自发突变引起的。

2.5 预 防

对染色体遗传病的诊断主要是进行染色体检查，有下列情况之一的夫妇应到医院和妇幼保健院等有关部门进行染色体检查和产前胎儿染色体检查：①≥35岁的高龄孕妇；②有习惯性流产、死胎史的夫妇；③孕前和妊娠早期有致畸因素接触史的夫妇；④已生育过染色体遗传病患儿的夫妇再次妊娠；⑤夫妇之一为染色体平衡易位携带者或嵌合体者；⑥有神经管畸形或肢体畸形儿分娩史的夫妇。

产前检查胎儿染色体主要是进行绒毛组织细胞或羊水细胞培养，进行染色体分析，可诊断胎儿是否患有染色体遗传病。如果发现胎儿染色体异常，应尽早终止妊娠，防止染色体遗传病患儿出生。因此，孕前检查夫妇的染色体和产前检查胎儿染色体，是预防染色体遗传病患儿出生的有效方法。

相关概念

1 多基因遗传病

人类许多疾病不是由一对基因控制的，而是受多对基因控制，同时也受环境因素的影响，这类遗传病称为多基因遗传病。

2 易患性

在多基因遗传病中，多个致病基因虽然每个作用微小，但累加后形成可以导致个体患某种疾病的遗传因素，这种由遗传因素决定一个个体患病的风险称为易感性。遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体是否易于患病称为易患性。易患性的变异和多基因遗传性状一样在群体中呈正态分布，即群体中大部分个体的易患性近似平均值，易患性很高和很低的个体都很少。

3 发病阈值

当一个个体的易患性达到一定限度时，这个个体就将患病，这个由易患性决定的发病最低限度称为发病阈值。它代表在一定条件下发病所必需的和最低限度的易患基因的数量。

4 遗传率

在多基因遗传病发生中，遗传因素所起作用的大小称为遗传率（或遗传度），一般用百分率表示。如果遗传率为100%，就表明遗传病完全由遗传因素决定；如果遗传率低则表明环境因素在决定发病上更为重要。

5 染色体遗传病

由染色体数目改变和结构改变引起的疾病称为染色体遗传病。由常染色体异常所引起的疾病，称为常染色体遗传病。由性染色体异常导致的疾病，称为性染色体遗传病。染色体遗传病常表现为综合征。