加米兰·吴斯曼(综述)，高　颖(审校)

(新疆医科大学第一附属医院干部病房内二科,乌鲁木齐 830054)



促酰化蛋白与相关疾病的研究进展

加米兰·吴斯曼(综述)，高颖※(审校)

(新疆医科大学第一附属医院干部病房内二科,乌鲁木齐 830054)

脂肪组织能分泌多种细胞因子,如促酰化蛋白(acylation stimulating protein，ASP)、瘦素、肿瘤坏死因子α、脂联素、白细胞介素6等。这些脂肪细胞因子在体内能量代谢平衡、糖脂代谢、胰岛素作用、摄食、免疫等多方面均发挥重要作用。脂肪组织功能异常被认为是导致胰岛素抵抗性心血管疾病的一个重要因素。研究显示，ASP的生物学功能与胰岛素类似，主要是促进脂肪酸酯化和三酰甘油合成，刺激葡萄糖转运，对糖脂代谢的调节具有重要意义[1]。ASP的基因及转导途径决定了ASP的生物学功能，ASP的生物学功能影响了人体各个系统，从而导致机体的相关疾病。现就ASP与相关疾病的研究进展予以综述。

1ASP基因及转导途径

1.1ASP基因ASP是一种源于C3因子的脂源性激素，凡影响C3因子的因素均可调节ASP的生成。有研究使用糖皮质激素刺激内皮细胞后发现，内皮细胞上C3因子降低，但在脂肪细胞、上皮细胞等细胞中C3因子表达增加。而很多疾病中C3基因缺陷最常见，C3基因缺失后可导致ASP缺乏，从而导致ASP作用不足，同时研究发现ASP缺乏餐后三酰甘油的清除明显延迟，且三酰甘油升高[2]。C3是ASP的前体，有学者发现冠状动脉疾病、2型糖尿病、血脂紊乱患者中血浆C3水平显著升高，推测C3基因可能是高血脂、2型糖尿病、动脉粥样硬化性疾病的危险因子[3]。ASP功能缺陷可能促进上述疾病的发生、发展,C3基因与ASP的相互关系尚待深入研究。

1.2ASP转导途径近年来，有研究者鉴定出ASP的功能性受体人C5a新型受体(C5a like receptor-2,C5L2)，ASP主要通过其介导的C5L2信号途径发挥生物学功能[4]。C5L2属于G蛋白偶联受体家族[5]。该蛋白可表达于人体各个系统，且ASP与C5L2结合后能够显著诱导细胞的三酰甘油合成和葡萄糖的转运[6]，当ASP-C5L2信号途径激活后，磷脂酰肌醇3-激酶、磷脂酶C以及蛋白激酶C信号蛋白被随之激活。Maslowska等[7]和Boden[8]分别以人皮肤纤维细胞和3T3-L1前脂肪细胞作为研究对象，通过激活或阻断该信号分子发现ASP-C5L2信号途径中磷脂酰肌醇3-激酶为ASP下游信号蛋白，而磷脂酰肌醇3-激酶为下游信号分子，这种信号蛋白与信号分子共同介导ASP的生物学功能。除了ASP-C5L2-G蛋白偶联受体蛋白激酶C抗体途径外,ASP可能还有其他的信号转导途径[9]，这与ASP及其受体分子的主要结构有关，信号转导途径的研究也为ASP治疗性应用提供了新的研究思路。

2ASP的生物学功能

2.1ASP加速脂肪细胞分化研究证实，ASP具有分化依赖性，ASP诱导前脂肪细胞分化过程中，中期表达脂素、晚期表达大量的脂素将在一定程度上加速ASP合成，而ASP又具有诱导脂肪细胞分化成熟的作用，这一相互增强的过程有利于脂肪细胞加速分化，实现终末分化[10]。ASP诱导前脂肪细胞分化新作用的发现为进一步探讨肥胖症的发病机制开拓了新思路。

2.2ASP影响糖脂代谢研究表明[11]，ASP与代谢综合征的许多关键环节密切相关，它可以影响脂肪细胞功能，还可以可进一步激活胰岛素受体下游信号通路，刺激葡萄糖转运，并通过介导脂肪细胞合成细胞内三酰甘油，当ASP的生物学功能异常时，脂肪细胞内的三酰甘油合成减少，从而引起一系列的脂代谢紊乱。而随着ASP功能的缺失,各项糖、脂指标向对机体不利的方向发生变化,糖、脂代谢紊乱的发生率也增加，与胰岛素作用相似。并发现ASP影响脂肪细胞内糖代谢的同时,也影响脂肪细胞内脂代谢过程，更偏重于影响脂肪细胞内脂代谢过程。

2.3ASP抑制脂肪分解已有学者发现，ASP与机体脂质代谢密切相关，ASP促进脂肪细胞和成纤维细胞的三酰甘油合成增加，同时抑制非酯化脂肪酸的释放，刺激部分非酯化脂肪酸的再酯化，抑制非酯化脂肪酸的产生，同时抑制脂肪分解[12]。研究表明，高浓度雌激素可调节脂源性激素ASP的生理作用，并增强二酰甘油酰基转移酶的活性，同时抑制激素敏感性脂肪酶活性,从而抑制脂肪分解[13]。

2.4ASP与胰岛素抵抗众所周知，胰岛素抵抗已成为糖尿病、高血压、高脂血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)等所共同具有的特征，是常见代谢性疾病的独立危险因素，近年来成为研究热点。有学者发现，ASP有刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的作用，而胰岛素又刺激脂肪细胞分泌ASP，高ASP水平机体靶组织器官对胰岛素敏感性降低或丧失，引起胰岛素抵抗，同时出现ASP抵抗[14]。也有学者认为，低ASP水平增加胰岛素敏感性，若认为ASP增减可调节胰岛素的高低，那么可通过降低ASP水平来阻止胰岛素抵抗的发生[15]。总之，ASP介导的胰岛素抵抗的作用途径和机制并不完全清楚，继续深入探讨将为揭示胰岛素抵抗的病因以及其相关性疾病的诊治开辟新途径。

3ASP与疾病的关系

3.1ASP与肥胖症和血脂紊乱目前，ASP的研究已成为肥胖研究的热点。同时许多关于脂肪代谢异常的研究将焦点转向ASP，因发现肥胖患者血浆中ASP水平明显升高,并可以检测到血脂异常[16]。研究显示，肥胖的产生机制是因营养物质摄入过量，造成体内能量大量积累，供过于求，造成脂肪在体内的过量积聚，导致身体体质量超出正常值的病症。研究显示，体质指数较高时个体总体脂肪增多,导致脂肪细胞中ASP异常增多，因为异常增多的ASP作用于脂肪细胞,可促进三酰甘油的合成，使脂肪更加积累，血脂紊乱的同时加重了肥胖的程度。脂肪细胞数目和体积及分化过程受到影响时，直接影响机体的脂肪总量,也可影响ASP的生成，故推测ASP与血脂及体质指数之间有显著的相关性，肥胖又是冠心病、原发性高血压、糖尿病和脑卒中的重要危险因素，故ASP也可能影响肥胖及其相关疾病的发生、发展[17-18]。

3.2ASP与心脑血管疾病ASP主要由脂肪细胞分泌，在高载脂蛋白B血症患者中发现脂肪细胞ASP受体功能缺陷[19]，血浆ASP水平也显著升高，在伴有明显的高三酰甘油及高胆固醇的患者中表现更为突出[20-21]。临床研究显示，在脑血管疾病患者中发现高血浆ASP和高血浆三酰甘油等血脂代谢紊乱现象。ASP可能通过多种途径参与上述疾病的发生，但具体是如何影响及其机制仍不清楚，目前血脂指标异常在临床上可引起多种心、脑血管疾病，ASP受体功能受损可导致血脂紊乱，血脂紊乱又是心脑血管疾病的独立危险因素，可能因这层关系，ASP在心脑血管疾病中起重要作用。

3.3ASP与2型糖尿病目前公认为2型糖尿病是一种代谢综合征，其特点为脂代谢紊乱，2 型糖尿病患者血浆中的ASP、C3等细胞因子均增加，并且独立于肥胖症。研究表明，空腹血浆ASP与空腹非酯化脂肪酸、空腹血糖、空腹胰岛素、空腹三酰甘油、空腹总胆固醇和空腹载脂蛋白B100、体质指数呈正相关[22]。高ASP水平可降低胰岛素敏感性，导致胰岛素抵抗，有学者认为ASP可能是通过对体脂和胰岛素的影响致血糖升高,从而导致2型糖尿病的发生。研究显示，脂肪组织不仅作为一个简单的能量仓库，更通过和交感神经系统、血管紧张素系统等相互作用，参与炎症反应和血管病变，ASP的此作用也可导致2型糖尿病及血管病变的发生[23]。另外，深入研究ASP的生物学功能及其在机体内的代谢途径,将有助于从新的视角研究2型糖尿病的发病机制，并有助于深入探讨糖尿病患者发生脂质代谢紊乱的机制。

3.4ASP与肾脏疾病研究表明，很多肾脏疾病，尤其是肾病综合征患者中存在明显的脂质代谢紊乱，并发现随着血脂紊乱的出现肾病综合征逐渐加重[24]。一项研究分析发现，儿童血浆ASP、C3与血脂和临床生化指标间有一定的相关性[25]。Hendrick等[26]研究首次提出，ASP参与调节肾脏疾病儿童血脂平衡。与Ozata等[27]对成人肾病综合征的研究结果一致，可能存在一定程度的ASP功能抵抗。总之，脂源性激素ASP和补体C3参与肾脏疾病患儿血脂代谢的调节，并发现ASP的升高一般发生在严重血脂紊乱之前，故可能通过ASP与血脂变化预测肾脏疾病病情趋势。

3.5ASP与其他疾病国外研究提出，ASP与肿瘤、炎症、免疫、生殖等疾病有关。研究发现，肿瘤坏死因子α、白细胞介素、单核细胞趋化蛋白1和巨噬细胞炎性蛋白1α等脂肪细胞因子具有致癌功能[28]，而胰岛素抵抗状态下，ASP 能够在不同程度上抑制这些细胞因子，因此ASP更有望成为肿瘤辅助的切入点,具体机制需更深层次的研究。研究发现，ASP作为一种新的脂肪调节因子，与多种自身免疫病的发生有关，而具体疾病的发生机制需进一步完善[29]。Saleh等[30]发现娠晚期妇女血浆ASP水平明显升高，一般很多因素可参与妊娠晚期糖、脂代谢的变化。但是，在妊娠晚期血清ASP升高引起人们的关注，尚待深入研究。ASP在其他疾病中的作用也值得深入探索。

4展望

根据近十几年的国内外资料，对ASP的性质、来源、影响因素、能量代谢、ASP调节及生物学功能等方面进行了很多研究，也取得了很大的进展。有关ASP与脂代谢、心血管及肥胖等方面的研究尚处于起步阶段，而ASP在肿瘤、免疫、生殖、多囊卵巢综合征、肝脏等疾病发病过程中的具体作用机制及其生理功能、与某些细胞因子、相互作用途径、具体调节机制等问题还待进一步深入研究。

参考文献

[1]李钶，杨刚毅，李伶,等.促酰化蛋白与糖脂代谢及能量平衡的关系[J].国际内分泌代谢杂志,2006,26(1):12-14.

[2]Giacca A,Xiao C,Carpentier AI,etal.Lipid-induced pancreatic β-cell dysfunction:focus on in vivo studies[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2011，300(2):E255-262.

[3]刘珍君，严江涛，王宏伟,等.脑卒中与血浆促酰化蛋白、游离脂肪酸和脂联素的关系及意义[J].中华神经科杂志,2004,37(6)：549-551.

[4]卢慧玲,王宏伟,Cianflone K,等.促酰化蛋白(ASP)诱导3T3-L1前脂肪细胞分化[J].中国生物化学与分子生物学报,2004,20(3):383-386.

[5]Kalant D,Cain SA,Maslowska M,etal.The chemoattractant receptor-like protein C5L2 binds the C3ades-Arg77/acylation-stimulating protein[J].Biol Chem，2003，278(13):11123-11129.

[6]Kalant D,Maclaren R,Cui WS,etal.C5L2 is a functional receptor foracy lation stimulating protein[J].J Biol Chem,2005，280(25):23936-239447.

[7]Maslowska M,Legakis H,Assadi F.Targeting the signaling pathway of acylation stimulating protein[J].J Lipid Res,2006,47(3):643-652.

[8]Boden G.Obesity and free fatty acids[J].Endocrinol Meteb Clin North Am,2008,37(3):631-635.

[9]Cui W,Lapointe M,Gauvreau D,etal.Recombinant C3adesArg/acylation stimulating protein(ASP) is highly bioactive:a critical evaluation of C5L2 binding and 3T3-L1 adipocyte activation[J].Mol Immunol,2009, 46(16):3207-3217.

[10]卢慧玲,王宏伟,Cianflone K,等.促酰化蛋白诱导前脂肪细胞分化过程中DGAT、LPL、adipsinmRNA表达[J].华中科技大学学报,2005,34(6):707-710.

[11]Zhang L,Keung W,Samokhvalov V,etal.Role of fatty acid uptake and fatty acid β-oxidation in mediating insulin resistance in heart and skeletal muscle[J].Biochim Biophys Acta,2010,1801(1):1-22.

[12]Maslowska M，Wang HW，Cianflone K．Novel roles for acylationstimulating protein/C3 adesArg:a review of recent in vitro and invivo evidence[J]．Vitam Horm，2005，70(8):309-332.

[13]温宇,王宏伟,胡秀芬,等.孕酮对脂肪细胞促酰化蛋白受体和下游信号蛋白表达的作用[J].中华医学杂志,2008,88(2):1438-1439.

[14]Fara J,Snidermen A,Cianflone K.ASP enhances in situ lipoprotein lipas activity by increasing fatty acid trapping in adipocytes[J].Lipid Res,2004,45(4):657-666.

[15]Boden G.Obesity insulin resistance and free fatty acids[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2011,18(2):139-143.

[16]张德太,涂启明,石伍和,等.超体质量/肥胖及糖尿病患者血清载脂蛋白B与载脂蛋白A1比值的变化及临床意义[J].国际检验医学杂志，2012，20(3):40-43.

[17]Corbould A.Chronic testosterone treatment induces selective insulin resistance in subcutaneous adipocytes of women[J].J Endocrinol,2007,192(3):585-594.

[18]Fain JN.Release of inflammatory mediators by human adipose tissue is enhanced in obesity and primarily by the nonfat cells:a review[J].Mediators Inflamm,2010,20(10):513-948.

[19]Ciaflone K,Maslowka M,Sniderrnan AD．Aeylation stimulating protein(ASP)，an adipocyte autocfine I new directions[J]．Semin Cell Dev Biol,1999，10(1)：31-41.

[20]王拥军,俞力,焦志军,等.单纯性肥胖患者血液生化指标检测分析[J].中国当代医药，2009,42(23):239-246.

[21]张斌，陈忠，胡秀芬，等.儿童促酰化蛋白水平与肥胖的关系[J].华医学杂志，2004,28(2)：28-30.

[22]谢炎,刘松梅，周新,等.脂蛋白(a)与心血管疾病[J]．国际检验医学杂志,2008,29(5)：1469-1470．

[23]Galic S,Oakhill JS,Steinberg GR.Adipose tissue as an endocrine organ[J].Mol Cell Endocrinol,2010,316(2):129-139.

[25]唐锦辉，温宇，王宏伟，等.肾脏疾病儿童血浆促酰化蛋白水平测定的意义[J].实用儿科临床杂志,2008,23(5):337-339.

[26]Hendrick GK, Frizzell RT, Williams PE,etal.Effect of hyperglucagonemia on hepatic glycogenolysis and gluconeogenesis after a prolonged fast[J].Am J Physiol，1990，258(5 Pt 1):E841-849.

[27]Ozata M，Oktenli C，Gulec M，etal.Increased fasting plasma aeylatianstimulating protein concentrations in nephrotic syndrome[J]．J Clin Endocrinol Metab，2002，87(2)：853-858.

[28]Grivennikov SI,Karin M.Inflammatory cytokines in cancer:tumour necrosis factor and interleukin 6 take the stage[J].Ann Rheum Dis,2011,70(Suppl 1):i104-108.

[29]Gupta A,Gupta V.Metabolic syndrome:what are the risks for humans?[J].Biosci Trends,2010,4(5):204-212.

[30]Saleh J,Cianflone K,Chaudhary T,etal.Increased plasma acylation stimulating protein correlates with hyperlipidemia at late gestation[J].Obesity(Silver Spring)，2007，15(3):646-652.

摘要：促酰化蛋白(ASP)是脂肪组织分泌的一种生物活性物质,ASP与细胞表面的特异性受体结合，在人C5a新型受体、蛋白激酶C和磷脂酰肌醇3-激酶等信号通路的参与下发挥其生物学作用。近年来，对ASP的研究取得重要进展，ASP代谢途径功能失调与肥胖症、胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的发生密切相关。该文结合国内外资料,对ASP的信号转导途径、生物学功能及与相关疾病的关系进行综述。

关键词：促酰化蛋白；信号转导途径；生物学功能；相关疾病

Research Progress of Acylation Stimulating Protein and the Related DiseasesJiamilan·WuSiMan，GAOYing.(CadreWardInternalMedicineDepartmentTwo,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China)

Abstract:Acylation stimulating protein(ASP) is a biologically active substance secreted by adipose tissue,which binds with specific receptors on cell membrane.It exerts its biological role in the participation of C5a new receptor,PKC and PI3K signaling pathway.In recent years,research on ASP has made significant progress.The dysfunction of ASP metabolic pathway is closely related with the genesis of obesity,insulin resistance,diabetes and cardiovascular diseases.Here is to make a review of ASP from its signaling pathways,biological functions and the related diseases by using domestic and international information.

Key words：Acylation stimulating protein; Signaling pathways; Biological role; Related diseases

收稿日期：2014-03-10修回日期：2014-09-11编辑：伊姗

基金项目：自治区科技支疆项目(2013911113)

中图分类号：R725
doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.010

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)05-0794-03