陈卫红 于赛芬 郑秀玲 方亚云 赖玲珠 黄 琼 陈伶俐

浙江省象山县计划生育宣传技术指导站（315700）

采用米非司酮配伍米索前列醇终止早孕（简称药物流产）后的异常子宫出血是多年来一直探索的课题，本研究采用两种非手术方案，即妈富隆或雌孕激素序贯治疗，对药物流产后进行早期干预，观察其临床效果，旨在为临床推广提供科学依据。本研究经院伦理委员会审查批准。

1 资料与方法

1.1 对 象

2012年7月9日～2014年11月25日本站门诊因非意愿妊娠要求药物流产的早孕（＜49d）健康妇女1500例，全部口服米非司酮（浙江仙琚制药厂生产）25mg，2次／d（首次50mg），总量150mg，第3天晨配伍米索前列醇0.6mg（PIRAMAL HEALTHCARE UK LIMITED 生产）。纳 入 标准：①年龄≤40岁；②妊娠＜49d，B超确诊宫内妊娠孕囊最大径线＜2.5cm；③无雌、孕激素及口服避孕药禁忌证；④药物流产后排出完整孕囊。自愿加入本研究的妇女，签署知情同意书。排除标准：①不能按期随访；②流产当日出血量多即时清宫或未排孕囊；③加服研究药物未满21d；④3个月以内有药物流产史。

1.2 方 法

对象随机分成3组：①基础组行基础治疗，即排囊后予奥硝唑片，益母草胶囊，桂枝茯苓胶囊服用1周；②妈富隆组在基础治疗的同时，于排出孕囊当日始每晚睡前服妈富隆（荷兰欧加农公司生产）1片／d，共21d；③雌孕激素序贯治疗组（简称序贯组）在基础治疗的同时，于排出孕囊当日始每晚睡前服补佳乐片（法 国 DELPHARM LILLE SAS 生 产）2mg／d，共21d，最后7d同时加服安宫黄体酮片（浙江仙琚制药有限公司生产）10mg／d，按常规于流产后2、3周及转经后门诊随访3次，有特殊情况随时就诊。

1.3 观察项目及定义

1.3.1 观察项目 ①孕囊排出当日出血量，流产结局。②流产后出血量及出血时间。③排出孕囊2～3周B超监测子宫内膜修复及宫内残留情况。④转经时间、经期及经量、完全流产率。

1.3.2 定义 ①出血量：与自身月经量相比，分为多于、相似于、少于月经量3种。②出血时间：从孕囊排出至出血完全停止的天数。③转经时间：自排出孕囊至第1次月经来潮的天数。④子宫内膜修复：子宫内膜厚度＞0.5cm［1］。

1.4 统计学方法

采用SPSS Statistics 17.0软件对数据进行统计学分析。计量资料用均数±标准差（）表示，采用ANOVA单因数方差分析，进一步两两比较采用LSD检验；计数资料用率表示，采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

1500例中12例退出，服用米索前列醇当日未见孕囊排出105例，流产当日因出血多行清宫术78例，入选对象1305例。剔除失访120例，中途停药85例，期间因出血或药物副作用或B超提示残留不愿继续观察者120例，要求改用其他药物干预59例，符合课题要求对象921例（基础组310例、妈富隆组306例、序贯组305例）。

2.1 一般情况

各组对象年龄、孕次、产次、孕囊径线，以及有剖宫产史、前位子宫、孕囊排出当日出血量≤月经量占比比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 3组对象一般情况比较

2.2 流产后出血时间、出血量情况

3组流产后出血时间两两比较均有统计学差异（P＜0.01），出血量3组比较也有统计学差异（P＜0.05）。见表2。

2.3 子宫内膜修复情况

药物流产后2～3周进行阴道彩超检查，妈富隆组、序贯组子宫内膜修复情况优于基础组，差异统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.4 流产结局

完全流产率基础组80.6%（250／310），妈富隆组86.3%（264／306），序贯组91.8%（280／305），3组比较差异有统计学意义（χ2＝16.103，P＜0.01）。不全流产均经刮宫病理检查证实。

2.5 完全流产者转经时间与经期情况

完全流产者转经时间妈富隆组、序贯组与基础组比较有统计学差异（P＜0.01），妈富隆组与序贯组比较也有统计学差异（P＜0.05）；3组经期比较无统计学差异（P＞0.05）。见表3。

2.6 流产后观察治疗的依从性

入选对象1305例，除失访120例外，完成治疗随访者921例，依从率77.7% （921／1185）。随访中发现基础组有3例，序贯组有1例1个月后未转经，经检查为再次妊娠，妈富隆组未发现再次妊娠者。

表2 3组流产后出血量、出血时间、内膜修复情况比较

表3 3组转经时间及经期比较（）

表3 3组转经时间及经期比较（）

＊与基础组比较P＜0.01 ＃与妈富隆组比较P＜0.05

组别 例数 经期（d） 转经时间（d）基础组 250 6.52±2.11 34.43±6.94妈富隆组 264 6.01±1.90 28.50±5.27＊序贯组 280 6.21±1.89 26.85±3.55＊＃F 2.209 71.397 P 0.111 0.000

3 讨论

米非司酮可抑制卵泡发育，从而进一步影响雌二醇（E2）水平，其下降可影响前列腺素对子宫的收缩作用，导致宫内残留物不易剥离，从而使流产时间过长，而孕酮水平下降缓慢可导致妊娠产物排出缓慢，使出血时间延长［2－3］。有研究发现，应用米非司酮后，蜕膜中的雌激素、孕激素受体水平均下降，影响药物流产后子宫内膜创面的修复，同时降低子宫平滑肌对缩宫素的敏感性［4－5］。近年来，随着对药物流产后出血治疗的深入探讨和研究，证实雌激素治疗药物流产后出血的可行性，但雌激素的用量、用法和使用时间尚无统一标准，很多还是小样本的研究。

本研究在药物流产孕囊完整排出后当日进行早期干预，应用雌、孕激素序贯治疗与雌、孕激素复合制剂（妈富隆）两种方案，即序贯组使用天然雌激素补佳乐每天2mg达到生理剂量；妈富隆每片含炔雌醇0.03mg，去氧孕烯0.15mg，其中雌激素，可刺激子宫内膜增生、修复，并提高子宫对缩宫素及前列腺素的敏感性，有利于蜕膜的剥脱和排出，缩短出血时间。本研究显示，药物流产后2～3周，B超检查子宫内膜修复序贯组、妈富隆组优于基础组，平均出血时间序贯组、妈富隆组短于基础组，序贯组优于妈富隆组。

药物流产后宫腔内残留物多为蜕膜变性退化及排出不全。残留的蜕膜常随新生的子宫内膜增生发生“三明治”变化，即其表层是药物作用的变性、脱落不全的正常蜕膜层，中层是反复出血、有血肿的机化层，内层是新生的子宫内膜层［6］。两组用药均模拟生理雌、孕激素效应，使新生子宫内膜较厚且牢固；与中、表层血肿及机化、变性的蜕膜组织之间发生错位、松动，利于残留物尽快排出。孕激素突然停药后引起撤退性出血，使子宫内膜功能层剥脱，同时将宫腔内少量残留组织一并带出，起到药物性刮宫作用，促进完全流产，同时使月经恢复时间缩短。本研究中序贯组、妈富隆组完全流产率明显高于基础组，转经时间序贯组和妈富隆组均缩短，但序贯组优于妈富隆组。分析可能原因是妈富隆中雌激素含量小，促进子宫内膜修复的能力低，且所含的孕激素可抑制子宫收缩及子宫内膜增生，进而相对延缓蜕膜排出。

在随访中，笔者体会，如果出血3周不停止，B超提示宫内混合占位＞2cm者，β-hCG高值，需要及时行清宫术。总之药物保守治疗需要临床医生和患者有足够的耐心，需定期监测β-hCG至正常，同时复查超声了解宫内光团回声变化。此外在治疗过程中如发现大出血、感染等，必须立即手术及抗感染治疗。在治疗过程随时与流产妇女及其家属沟通，交代情况变化，告知需观察到转经后B超检查结果才可判断治疗结局等，以得到流产妇女与其家属的理解和支持，积极配合，提高治疗随访的依从性，从而提高保守治疗的成功率。

［1］ 乐杰.妇产科学［M］.第7版.北京：人民卫生出版社，2008：21－22.

［2］ 苏凤梅.缩宫素和生化丸用于药物流产的临床观察［J］.中国计划生育学杂志，2010，18（2）：285－286.

［3］ 侯文静，张蓉，朱华.43例药物流产术后继发不孕分析［J］.中国计划生育学杂志，2010，1（6）：126－127.

［4］ 魏静波，翁静.药物流产后子宫异常出血的发病机理研究［J］.中国计划生育学杂志，2011，19（11）：691－692.

［5］ 杨雪峰，伍芬若，白桦，等.米非司酮对早孕蜕膜及绒毛中雌孕激素受体的影响［J］.中国实用妇科与产科杂志，2000，16（10）：605－606.

［6］ 段云葵，闫素文，吴海燕，等.甲基睾丸素治疗药物流产后阴道出血31例分析［J］.中国实用妇科与产科杂志，2000，16（6）：383.