李冠华(综述)，乔　晟，李月川(审校)

(天津市胸科医院 a.RICU，b.肺功能科，天津 300222)



侵袭性气管支气管曲霉菌病的特点

李冠华a(综述)，乔晟b※，李月川a(审校)

(天津市胸科医院 a.RICU，b.肺功能科，天津 300222)

摘要：侵袭性气管支气管曲霉菌病(ITBA)是一种相当少见的曲霉菌相关的肺部疾患，仅在一小部分患者中单独的或合并侵袭性肺曲霉菌病(IPA)存在，或者是存在于IPA的早期。曲霉菌可以导致各种致命的呼吸道曲霉菌病。免疫功能正常者同样可以罹患呼吸道曲霉菌感染。ITBA的放射学表现是非特异性的。当临床怀疑曲霉菌累及呼吸道时应立即行纤维支气管镜检查。ITBA的确诊依据是曲霉菌侵袭深及受累呼吸道的基膜。ITBA的预后更多的依赖于基础疾病情况而不是曲霉菌呼吸道受累的形式，更大程度上是由感染宿主的免疫状态所决定的。

关键词：气管；支气管；曲霉菌

大自然中曲霉菌到处存在，甚至在健康人群的呼吸道分泌物中可以作为腐生菌存在。当宿主的解剖学或体液免疫发生改变或有缺陷时，曲霉菌能够引起多种不同的临床情况，其中一些甚至可以威胁到生命。曲霉菌最常累及肺实质，呼吸道受累较少见。近年有文献报道，在部分患者中，曲霉菌可以仅累及或主要累及气管和支气管[1]。曲霉菌累及气管支气管的临床情况主要包括腐生性、过敏性和侵袭性3种[2]。Fernández-Ruiz等[3]报道的156例侵袭性气管支气管曲霉菌感染的病例中，烟曲霉是最主要的病原真菌，占74.4%。近年来，随着对临床各种形式的呼吸道受累表现的了解，已经有更多的病例被诊断。现总结侵袭性气管支气管曲霉菌病(invasive tracheobronchial aspergillosis，ITBA)的临床表现和诊治。

1病史

ITBA是一种相当少见的曲霉菌相关的肺部疾患，仅在一小部分患者中单独的或合并侵袭性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)存在，或者是存在于IPA的早期[1]。

ITBA通常发生在有严重免疫抑制和长期中性粒细胞减少症的患者。因为粒细胞代表着初感染宿主防御曲霉菌感染能力的大小，中性粒细胞减少超过3周是一个很强的危险因素。Fernández-Ruiz等[3]报道，156例ITBA患者中实体脏器移植(主要是肺移植)44.2%,血液系统恶性肿瘤21.2%,中性粒细胞减少18.7%,慢性阻塞性肺疾病15.4%，是最常见的基础疾病。71.8%的患者接受过长期的糖皮质激素治疗，25.0%的患者接受过化疗。

ITBA也可见于无免疫抑制但有慢性疾病的患者，甚至免疫功能正常的人也可以罹患[4]。几例免疫功能正常和既往健康的ITBA患者已被报道[1，5]。然而，大多数发表的文章中，ITBA的发生与不同的基础疾病相关，包括各种恶性肿瘤[1]和慢性疾病，如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、系统性红斑狼疮[6]，艾滋病和酗酒，结核后的呼吸道狭窄[1，7-10]。另外，流感、广谱抗生素、皮质激素的治疗也与ITBA 有关。免疫功能正常的人出现ITBA多与其呼吸道结构和防御功能受损有关[1]。

2临床表现

ITBA是真菌感染全部或主要局限于气管支气管树，其临床症状包括咳嗽、喘息、咳出黏液栓、咯血、发热、1/3的患者发生呼吸窘迫甚至呼吸衰竭，快速进展，15.1%的患者诊断时并无症状[3]。致命性的大咯血已经被报道。真菌感染引起进行性的梗阻，肺膨胀不全，可以引起急性呼吸窘迫，有时仅在死后发现。由曲霉菌感染引起呼吸道腔内肿块已经作为大气道内或支气管内曲霉肿被报道[11]。

3影像学特征

在IPA中，曲霉菌可以侵袭血管。这种侵入血管壁的方式导致大或中等直径的动脉被菌丝阻塞，且形成感染性梗死。其胸部X线片特征表现为结节影、团块样浸润影、段及亚段实变。单独气管支气管受累的ITBA的胸部X线片及CT扫描可以无肺部病变。ITBA早期为气管支气管管壁的增厚[9]，随着疾病的进展，局部的实变或多发结节和空洞影最常见。结节影也可为单发，结节和空洞主要位于支气管周围[12]。在ITBA同时合并肺部受累患者的肺部影像学表现多种多样，无特异性，从分布在支气管周围伴有边界不清的小叶中心性结节影(树牙征)[9]，或斑片状肺实变，叶或段的不张或支气管周围浸润到大面积的实变均可见到[13-14]，还可以表现为变态反应性支气管肺曲霉菌病的典型表现或者是曲霉肿；在一些患者中，CT扫描和支气管内超声均能证明支气管壁受累和管腔狭窄[15]。小叶中心结节并不是ITBA所特有的，也常见于其他的疾病，包括肺结核、细胞内鸟型分枝杆菌感染、支气管肺炎、闭塞性细支气管炎和隐原性机化性肺炎。

4纤维支气管镜检查

呼吸道内曲霉菌感染，因其生长迅速，往往数日即可将主气道完全阻塞，导致进行性呼吸困难，甚至引起窒息死亡。由于患者多以气道阻塞、呼吸困难为主，易误诊为大气道狭窄，而真菌感染的诊断往往不能迅速确立，很容易误诊导致患者窒息死亡。纤维支气管镜可以获取标本明确诊断，清理呼吸道，迅速解除气道阻塞。在一些病例中，明视病变可能是唯一的诊断线索[16]。所以积极的纤维支气管镜检查对于早期诊断，早期抗真菌治疗起到决定性的作用[9]。

支气管镜检查可以直接观察到气管支气管的黏液栓子阻塞主要支气管分支，气管支气管结节斑块及假膜性分泌物和易出血的脆的或溃疡性的支气管黏膜[6-7，9，12，14]；假膜性分泌物最常见(占病例的31.9%)，常见于中性粒细胞减少症的患者，而溃疡性病变(占病例的31.2%)常见于实体器官移植的患者[3]。肺移植的ITBA支气管镜下的表现包括假膜生成，吻合口的支气管狭窄，溃疡形成和黑色焦痂，严重的可以发生呼吸道破裂，呼吸道壁的纤维软骨化。此种并发症的病理生理基础是血管的真菌侵犯导致血供障碍[17]。

由于曲霉菌有侵袭血管的能力，当用支气管镜移去阻塞的假膜或活检时可以引发致命的出血，特别是在血小板减少的患者。近年来，Casal等[15]报道用超声支气管镜引导下经支气管针吸活检能够获得足够的组织样本来诊断ITBA。

5实验室检查

血清曲霉菌半乳甘露聚糖(galactomannoglycan，GM)的监测对于肺移植受者IPA和ITBA的诊断无作用。一项研究显示，IPA的阳性率仅有28.5%，而ITBA的患者无一例阳性[9]。同组作者的另一篇文章证明支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)的GM测定的诊断灵敏度较高，达60%，而ITBA的患者均低于阈值[18]。在ITBA的患者中，BALF(或是冲洗液)的GM数据比外周血的更有意义。Krenke和Grabczak[2]报道了1例血清曲霉菌GM试验阴性而同时BALF监测阳性的患者。De Rosa等[10]报道了1例假膜性ITBA 并糖尿病患者BALF的GM水平明显高于其血清GM水平。BALF/血清GM水平的测定对于ITBA的诊断意义不确定。

Tasci等[19]报道3例假膜性ITBA的患者，1例血清曲霉菌抗原水平升高，1例阴性，1例临界值。Ramos等[9]报道了1例心脏移植受者假膜性ITBA的患者血清曲霉菌抗原水平较低。另外1例免疫功能正常，被诊断为ITBA合并IPA的病例，进行了曲霉菌抗原的检测，结果呈强阳性[20]。

Zegleń等[21]报道在接受肺移植的患者中，血清降钙素原的测定可能对区分真菌是定植还是感染有帮助。

6病理特征

IPA其病理改变主要是急性广泛坏死性出血性肺炎，化脓形成脓肿，或上皮细胞和巨噬细胞组成的肉芽肿。曲霉菌丝在肺组织内增殖并侵入血管，导致坏死性血管炎，造成血栓和菌栓性出血，可导致血性播散。ITBA的病理诊断必须明确曲霉菌侵袭深及受累呼吸道的基膜，这是相对于变态反应性支气管肺曲霉菌病而言，变态反应性支气管肺曲霉菌病表现为近端和亚段的呼吸道扩张且充满黏稠的由嗜酸粒细胞和菌丝构成的黏液，但微生物未侵袭基膜。

Nusair等[22]报道了1例死亡后尸检证实为ITBA的患者，大体标本病理学检查显示小的白色的支气管中心的结节，病理显微镜显示细支气管及小气道明显的扩张且一些形成支气管扩张；管腔内被含有曲霉菌菌丝的渗出液阻塞；邻近的肺组织有灶性曲霉菌浸润；近端的支气管、主支气管和气管未累及；肺部未发现血管受累。曲霉菌菌丝深至呼吸道壁基膜是ITBA的病理学标志。

影像学中支气管周围的浸润代表支气管肺炎，结节影代表曲霉菌细支气管炎伴细支气管周围的机化性肺炎和出血。病理学检查发现支气管周围的浸润或结节影是由于曲霉菌侵入支气管或细支气管的基膜且通常在受累呼吸道伴有中性粒细胞反应和菌丝存在形成的。受累呼吸道的周围经常是可变的区域，可以是出血和(或)机化性肺炎。

7诊断

ITBA的CT表现无特异性，此点必须被强调。ITBA最可靠的诊断标准是纤维支气管镜活检病理证明真菌菌丝侵袭并损伤组织[23]。培养结果只是临床证实气管支气管曲霉菌的感染。然而，如果在免疫缺陷患者的呼吸道中分离出曲霉菌，即使无白细胞减少及特征性放射学表现，也高度怀疑ITBA的诊断。在制订治疗计划前，经纤维支气管镜病理活检或微生物培养的证据对于ITBA的诊断还是相当重要的。病理诊断基于微生物侵袭呼吸道基膜[6]。

在国内外文献出现的相关术语中，侵袭性假膜性气管支气管曲霉菌病，坏死性气管支气管曲霉菌病，溃疡性气管支气管曲霉菌病，曲霉性气管支气管炎和阻塞性支气管曲霉菌病已经被用于描述同一病生理过程，也就是用来描述曲霉菌所致的局部的支气管阻塞，即ITBA[16]。

8治疗

在较早的文献报道中，两性霉素B常被用于ITBA的治疗。近年来，除了单一使用伏立康唑外，包括两性霉素B加卡泊芬净或两性霉素B加伏立康唑已经成为主要的治疗选择。这与美国感染学会最近的指南相一致，都是推荐伏立康唑作为ITBA的首选治疗。其他的选择包括两性霉素B脂质体或脂质复合物，卡泊芬净，米卡芬净，泊沙康唑和伊曲康唑[24]。由于抗真菌药进入真菌肿块的穿透性差，支气管镜除去假膜和菌丝肿块似乎是合理的治疗手段，但可以合并严重出血的风险。Wu等[1]报道，静脉伊曲康唑并或不并雾化两性霉素B和纤维支气管镜清创术是最常应用的初始治疗。因为雾化治疗的使用可以明显减少药物全身的不良反应和可能的药物相互作用，因此雾化治疗是有意义的选择[25]。一些患者用两性霉素B脂质体或伏立康唑，雾化两性霉素B治疗，平均治疗时间为25 d(8～47 d)[26]。

临床怀疑曲霉菌累及呼吸道应当立即行纤维支气管镜检查。抗真菌治疗，类固醇激素和支气管镜去除阻塞是必要的[16]。抗真菌治疗的疗程应个体化，注意鉴别肺部阴影是真菌侵袭还是变态反应所致，应根据患者的免疫功能状态及原发病的转归情况来决定。

9预后

在ITBA中，严重的出血和呼吸衰竭是常见的并发症，导致高病死率。ITBA患者的预后更多的依赖于基础疾病情况而不是曲霉菌呼吸道受累的形式，更大程度上是由感染宿主的免疫状态所决定的。在Wu等[1]报道的一组患者中，5例无基础疾病或有良性基础疾病的病例均存活。相反，14例有恶性基础疾病的患者有5例(35.7%)死亡。血液系统恶性肿瘤的患者和(或)造血干细胞移植的患者预后普遍较差，病死率高达70%。而Li等[27]报道，10例确诊为ITBA无免疫缺陷的病例均给予了系统的抗真菌治疗，但仍有4例需机械通气支持治疗，3例死亡。Fernández-Ruiz等[3]报道，156例ITBA总病死率为39.1%,中性粒细胞减少和急性呼吸衰竭是独立的预后因素。保证良好预后的关键因素是早期诊断和足够的抗真菌治疗。支气管镜检查在支气管内疾病评估和采集样本进行微生物学、病理学检查方面起关键作用[2]。

10小结

ITBA的确诊依据是曲霉菌侵袭深及受累呼吸道的基膜。经纤维支气管镜病理活检或微生物培养的证据对于ITBA的诊断还是相当重要的。当临床怀疑曲霉菌累及呼吸道时，若病情允许应立即行纤维支气管镜检查。抗真菌治疗推荐伏立康唑作为ITBA的首选治疗，疗程应个体化，应根据患者的免疫功能状态及原发病的转归情况来决定。ITBA患者的预后更多的是由感染宿主的免疫状态所决定的。

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Clinical Features of Invasive Tracheobronchial AspergillosisLIGuan-huaa,QIAOShengb,LIYue-chuana.(a.DepartmentofRICU，b.DepartmentofPulmonaryFunctionLaboratory，TianjinChestHospital,Tianjin300222,China)

Abstract:Invasive tracheobronchial aspergillosis(ITBA) is a rare aspergillus related pulmonary disease,which solely exists in a subgroup of patients,or complicated with invasive pulmonary aspergillosis.Aspergillus could lead to a variety of lethal airway aspergillosis not only in immunodeficiency patients,but also in patients with normal immune function.There was no specific radiologic characteristic in ITBA patient.Bronchoscopy should be performed immediately under the clinical suspicion of aspergillus airway involvement.For diagnosis,it must be clear that the basement membrane of airway is invaded by aspergillus.Prognosis of these patients depends more on the basic disease situation instead of the form of aspergillus airway involvement,which is far more the result of the immune status of the host.

Key words:Trachea; Bronchus; Aspergillus

收稿日期：2014-11-10修回日期：2015-01-17编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.030

中图分类号：R562.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)14-2577-03