孙泽坤 王锦琰 罗 非

(1中国科学院心理研究所心理健康重点实验室,北京 100101) (2中国科学院大学,北京 100049)

1 前言

除了极少数天生痛觉缺失的人,几乎每个人都有各式各样的痛经历。一般经验告诉我们,外界的伤害性刺激越强或者自身的组织损伤越严重,我们则感到越痛。历史上有关疼痛知觉的理论借由伤害性刺激的强度来解释痛觉的产生(Dubner,Sessle,& Storey,1978; Nafe,1929; Dallenbach,1939)。然而,在一些有趣的观察中,刺激强度与疼痛经验可能是完全不匹配的。一个经典的例子是在战场上的士兵可能完全没有察觉到严重受伤所应该带来的疼痛感,这里,疼痛知觉受到了刺激以外的因素调控。随着疼痛研究的推进,疼痛逐渐被认为是一种复杂的多维度主观体验,它包括感知‒运动、情绪‒动机、认知‒评价三个主要成分(Price,2000)。在这种视野之下,各种生理、心理的因素共同塑造疼痛体验,反之,疼痛经历也可能对个体身心的各个方面产生影响。

在与疼痛相互作用的各种认知因素中,注意扮演着重要的角色。James将注意活动描述为忽略一些信息,从而更有效地处理另一些信息(James,1890)。广义上,注意可以描述各种有意识的信息处理过程(Pashler & Sutherland,1998)。狭义上,注意指的是将知觉集中于一个刺激、思想或行为上,同时忽略其他不相关的刺激、思想或行为的能力(Gazzaniga,2004)。Kucyi等人认为疼痛有一种独特的注意需求属性,疼痛的整个过程都是在注意的动态变化之中进行的(Kucyi &Davis,2014)。疼痛作为一种特异信息,它首先干扰个体的注意,造成认知活动的改变,进而影响个体行为。疼痛吸引注意的特性对个体生存而言至关重要,它将人们的注意立即转移到可能存在的危害上,并敦促人们趋利避害。但对于长期受慢性痛困扰的人群,疼痛可能过度占据注意资源,导致日常功能受损,增加伤残程度(Pincus &Morley,2001)。另一方面,个体注意活动的调节也会引起疼痛知觉的变化。最常见的例子是分散注意可能降低痛感受强度(McCaul & Malott,1984)。行为学研究已充分证明了疼痛与注意相互影响的关系(Eccleston & Crombez,1999)。近年来,注意与疼痛相互作用的脑机制也得到了研究者的关注。

既往的研究已经证实了大脑中分别存在疼痛和注意网络,但尚不清楚大脑中是否存在一个特殊的网络以支持注意对疼痛的调节,以及注意镇痛是否与其他镇痛效应(如安慰剂、针刺镇痛等)共享同样的脑机制(Tracey & Mantyh,2007)。探索注意与疼痛相互关系的脑机制,能够帮助我们深入了解注意在疼痛体验中的角色,并指导疼痛的临床治疗与护理。本文在回顾疼痛网络的基础上综述了注意与疼痛的脑成像研究,以期更加明确疼痛与注意相互作用的脑机制。

2 疼痛网络的发展

痛觉是如何产生的？笛卡尔(René Descartes)在其哲学著作Treatise o f M an中首次描述了疼痛的感觉通路。此后,基于不同的哲学思想、解剖证据以及实验观察,产生了疼痛的特异性理论(Specific Theory),强度理论(Intensity Theory),模式理论(Pattern Theory)。这些理论的共同点在于它们仅仅关注疼痛的生理属性。1965年,Melzack和Wall提出了疼痛的门控理论(Gate Control),人们开始逐步认识到大脑皮层高级中枢对疼痛的调控作用(Melzack & Wall,1965)。今天,疼痛被认为是一种高度主观的多维度体验。认知、情绪等各种心理因素都可能强化或减轻伤害性刺激带来的疼痛,并使疼痛体验具有个体化的意义。疼痛的复杂性和主观性使得疼痛的研究、评估以及治疗面临巨大的挑战。近年来,疼痛领域的研究者致力于提供一个客观的生物指标(Biomarker)来标记疼痛。为此,研究者试图在大脑中找到负责处理疼痛信息的网络,脑成像技术为其提供了可能性。

疼痛网络(Pain Matrix)是指大脑中一些特定区域所组成的脑网络,这些区域的联合激活被认为是疼痛在大脑中的表征。这一观点主要依赖于四方面的证据：其一,疼痛网络在个体察觉到疼痛时被激活; 其二,疼痛网络的激活程度与疼痛强度高度相关(Tölle et al.,2004); 其三,调控疼痛的因素能够改变疼痛网络的激活(Hofbauer,Rainville,Duncan,& Bushnell,2001); 其四,通过植入式电极对疼痛网络相关脑区(岛叶后部)进行电刺激,会引起痛觉(Ostrowsky et al.,2002)。疼痛网络涉及的脑区广泛分布于大脑皮层及皮层下区域。根据皮层区域在丘脑(Thalamus)上的投射位点,疼痛网络可划分为外侧通路(Lateral Pathway)和内侧通路(Medial Pathway)系统。外侧通路投射至初级躯体感觉皮层(primary somatosensory cortex,S1)和次级感觉皮层(secondary somatosensory cortex,S2),辨别疼痛的位置、强度信息; 内侧通路主要投射至皮层边缘结构。其中,前扣带回(anterior cingulate cortex,ACC)主要编码疼痛的情绪信息,而脑岛(Insula)参与疼痛感觉特性和情绪信息的处理和整合(Brooks & Tracey,2005)。除此之外,还有一些通路也参与疼痛信息的处理,投射到延髓、中脑网状结构、下丘脑和杏仁核,参与觉醒、身体调节、恐惧情绪等编码。疼痛体验产生于不同脑区之间信息的流通与整合(Price &Bushnel,2004; Tracey,2005)。

近来,Iannetti等人对疼痛网络(Pain matrix)提出了质疑。他们认为以往实验中发现的疼痛网络对伤害性刺激的响应并不是特异性的负责对疼痛信息的加工,而是主要包含了感觉刺激的凸显性(Salience)所带来的激活(Legrain,Iannetti,Plaghki,& Mouraux,2011)。“疼痛网络”包括大量对凸显信息响应的脑区。这意味着,无论个体受到的刺激是否是伤害性的、个体是否知觉到疼痛,具有凸显性的刺激就会导致疼痛网络激活(Iannetti &Mouraux,2010)。Mouraux等人发现,通过功能核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)得到的绝大部分由伤害性刺激带来的脑区激活,实际上反映的都是非伤害性的认知加工过程(Mouraux,Diukova,Lee,Wise,& Iannetti,2011)。疼痛网络的特异性和敏感性遭到了挑战(Iannetti,Salomons,Moayedi,Mouraux,& Davis,2013)。

针对疼痛在人类大脑上表征的特异性(pain-specific)问题,研究者开始在fMRI研究中采用多体素模式(Multi-voxel pattern analysis,MVPA)的分析方法(雷威,杨志,詹旻野,李红,翁旭初,2006)。MVPA是一种基于机器学习的数据分析方法,它能够在体素水平上探测到 BOLD信号在特定脑区的空间分布,并且检测到这种分布模式针对某一认知过程(如痛觉、触觉、听觉等)是否具有足够的特异性和敏感性。Wager等人应用这种技术确认了大脑中的疼痛标志(Signature of Pain)。在不同脑区(包括前扣带背侧,楔前叶,中脑岛等脑区)中,能够对痛觉进行积极或消极预测的体素构成了一个脑区激活的空间模式,即疼痛在脑中的“标志”,这一空间上存在特异性的模式在区分热痛与温热、痛预期、痛回忆、社会性受伤时都表现出良好的敏感性与特异性(Wager et al.,2013)。Liang等人利用MVPA发现，在初级感觉皮层(初级躯体感觉区 S1,初级视觉区 V1,初级听觉区 A1)上,体素构成的空间激活模式可以将触觉、痛觉、听觉、视觉两两区分开来(Liang,Mouraux,Hu,& Iannetti,2013)。这证明了疼痛在初级感觉皮层上也具有特异性的空间分布。

除了对疼痛在大脑中特异性表征的研究之外,有研究者提出了“疼痛连接组” (Pain Connectome)的概念(Kucyi & Davis,2014)。他们将大脑视为一个自发波动的动态系统(dynamic system),疼痛经验并不是由个别脑区或特定网络表征的,而是一个不同脑网络之间交互作用的动态过程。由于疼痛信息本质上需要注意的参与(attention-demanding),因此疼痛过程始终伴随着注意的动态变化。Kucyi和Davis 2014年在疼痛与注意相互影响的前提下,通过fMRI研究提出了3个构成“疼痛连接组”的关键系统：凸显网络(Salience Network)、默认网络(Default Mode Network)和疼痛的下行调节通路(Descending Pathway),三者间的动态交互反映了疼痛在不同注意状态下的特征。当个体注意集中于疼痛的时候,凸显网络激活,默认网络去激活(deactivation); 当注意转移出疼痛时,默认网络和下行调节通路激活。伴随着注意的变化,表征疼痛的网络也会产生变化。在这一视角下,注意成为了探索疼痛脑机制时的一个至关重要的因素,下文将详细回顾对于注意与疼痛相互作用的研究。

3 疼痛在注意活动中的角色

注意可以分为自下而上和自上而下两个方面。自下而上的注意(Bottom-up),也被称为刺激驱动的注意或外源性注意,这是一种由刺激本身的感知觉特征驱动的注意过程; 自上而下的注意(Top-down)也被称为目标驱动注意或内源性注意,是在个体控制下进行的注意活动(Corbetta &Shulman,2002; Theeuwes,1991)。Posner等人将注意分为警觉(alerting)、定向(orienting)、执行控制(executive control)三个子功能网络(Petersen &Posner,2012)。其中,注意的警觉和定向功能与主要自下而上的过程有关。疼痛本身带有威胁性和警示功能,作为一种凸显信息自下而上的捕获注意。注意定向于疼痛刺激,从而引起与定向相关的腹侧注意网络激活,包括额顶网络、颞顶联合区。然而,对于慢性痛患者,长期过度关注疼痛不仅使得个体自下而上的注意受损,表现为注意难以对疼痛以外的信息重新定向(reorienting); 同时也会损伤个体注意自上而下(Top-down)的执行控制功能,使其无法将注意转向疼痛外的目标。负责执行控制功能的背侧额顶网络包括眶额皮层、顶内沟/顶上小叶,以及内侧前额叶、前扣带回等。

疼痛捕获注意效应的脑机制研究主要分为两类,一类是在健康人进行认知任务中施加疼痛刺激,以观察疼痛对注意资源的捕获在神经、生理信号上的反应; 另一类研究关注疼痛病症造成的注意损伤及相应的脑功能损伤。下文将回顾这两个方面的研究以梳理疼痛干扰注意活动的脑机制。

3.1 疼痛干扰注意

疼痛本身带有威胁性和警示功能,是一种凸显性信息。疼痛产生后会立即吸引并占据个体注意,干扰其正在进行的活动。在行为层面上,研究者使用首要任务范式(Primary task paradigm)验证了疼痛对注意的干扰(Eccleston & Crombez,1999)。在这个范式中,被试在进行认知任务的过程中接受任务无关的疼痛刺激,疼痛对注意的干扰会导致被试的任务成绩变差。

疼痛作为一种凸显信息吸引并占据注意,神经影像学研究表明,接受疼痛刺激与注意需求型任务(attention-demanding task)所引起的神经活动定位于相似的区域(如前扣带回,前额叶,辅助运动区,后顶叶) (Seminowicz & Davis,2007a; Torta &Cauda,2011),研究者认为这些区域负责探测凸显性信息(Downar,Mikulis,& Davis,2003)。Seminowicz等人的研究将注意特异(attention-specific)网络分为任务积极网络(task-positive,与认知任务正向共变)和任务消极网络(task-negative,与认知任务负向共变),在注意活动中,这两个网络分别激活和去激活。认知任务难度越高(即占用的注意资源越多)其网络功能连接越强。而疼痛与认知任务相似,随着疼痛强度增加,网络的功能连接增强(激活方向不变) (Seminowicz & Davis,2007a)。当疼痛刺激与认知任务共同作用时,注意网络的功能连接相比单一条件下更强,这表明疼痛与认知任务占用注意的方式相似。

在网络层面上,疼痛与其他引起注意活动的任务相似,能够改变注意网络的激活。然而,疼痛具有警示危险、威胁健康的特殊意义,因此它也会通过优势占据注意来干扰其他认知功能。Bingel等人在n-back高低认知负荷的任务中使用了两种不同清晰度的图片,对被试施加激光痛刺激以干扰其视觉注意(Bingel,Rose,Gläscher,& Büchel,2007)。结果发现,清晰图片引起的侧枕叶(lateral occipital complex,LOC)激活被疼痛抑制了。运用心理生理交互作用分析法(psychophysiological interaction analysis,PPI)发现,疼痛对侧枕叶的抑制作用受前扣带回喙部(rostral ACC)活动的调节。这意味着疼痛抑制视觉注意的功能可能定位于rACC。进一步,针对疼痛对视觉注意的调节是否具有特异性的问题,Forkmann等人在分辨模糊图片的认知任务中对被试施加疼痛及噪音刺激(不愉悦程度匹配) (Forkmann et al.,2013)。结果显示,相比噪音刺激,疼痛刺激特异性的降低了视觉注意过程中内侧颞叶,特别是右侧海马前部的激活。随后的 PPI分析表明,在疼痛过程中海马与LOC区域的功能连接减弱,这意味着疼痛可能干扰了视觉编码中记忆形成的早期阶段。

3.2 慢性痛对注意功能的损伤

慢性痛指持续时间超过3到6个月的长期疼痛,是一种最普遍也最缺乏治疗手段的疾病。行为研究发现,相比正常人,慢性痛病人表现出对疼痛信息的注意偏向(Schoth,Godwin,Liversedge,& Liossi,2015; Yang,Jackson,& Chen,2013),这意味着疼痛可能长期、过度占用慢性痛病人的注意资源,进而干扰日常功能。这可能是慢性痛病人认知损伤的重要原因之一。

脑成像研究已证实,长期疼痛会造成大脑结构、功能的改变(Apkarian et al.,2004; Baliki,Baria,& Apkarian,2011; Napadow et al.,2010)。既往研究报告了注意缺陷(attention deficit)存在于多种慢性痛病症中,包括腰痛、纤维肌痛、偏头痛、风湿关节痛和骨骼肌痛。在注意需求型任务中,慢性痛病人的表现也会因持续忍受疼痛而变差(Eccleston,1994)。在针对慢性痛注意功能损伤的脑成像研究中,研究者试图确认慢性痛病人注意相关的神经活动存在何种异常。

默认网络(Default mode network)是指在个体在无特殊任务、刺激的休息状态下,一些激活程度高于其他位置的脑区所构成的网络。正常状态下,默认网络在凸显刺激或认知任务引起的注意活动中会产生去激活。Baliki等人发现慢性痛会使得这种去激活的程度显著降低,这意味着慢性痛病人的默认网络功能可能受到了损伤(Baliki,Geha,Apkarian,& Chialvo,2008)。除此之外,大量研究表明,疼痛病人的默认网络与脑岛之间的功能连接相较健康人更强(Baliki et al.,2008; Baliki,Mansour,Baria,& Apkarian,2014; Napadow et al.,2010; Tagliazucchi,Balenzuela,Fraiman,& Chialvo,2010)。脑岛是疼痛上行传导通路的重要脑区,它在编码疼痛情绪中具有重要作用。脑岛与默认网络间功能连接的增强可能使得疼痛信息对默认网络的影响增加,进而扰乱默认网络的正常功能。慢性痛除了会改变默认网络相关的功能连接,还会对其他注意相关的脑区产生影响。Weissman-Fogel等人对17位颞下颌关节紊乱的病人进行了脑功能成像研究,结果发现这些病人在进行认知任务中,前额与扣带皮层,以及杏仁核与扣带皮层之间的相关性活动上出现了去耦联(decoupling)的现象(Weissman-Fogel et al.,2011)。Mao等人对慢性腰痛病人的认知/注意网络(扣带‒额‒顶网络,cingulo-frontal-parietal,CFP)进行了研究,发现在注意需求型任务中腰痛病人CFP网络的激活显著低于健康对照(Mao et al.,2014)。这些区域均与注意认知加工相关,而疼痛长期占据注意则导致了这些脑区的功能异常。

3.3 小结

引起疼痛的刺激,一方面通过特异(痛觉)通路,抵达痛觉中枢,引起痛觉,另一方面,通过非特异通路,弥散性投射大脑皮层,提高大脑的警觉水平,即强化注意。疼痛对注意资源的捕获和占据在健康人中表现出适应性的方面,而在慢性痛病人中则体现出非适应性。健康人研究中,疼痛作为注意活动的干扰信息出现。作为凸显性信息的疼痛,与认知任务具有相似的注意需求特征。因此,一些研究发现疼痛的出现会使得注意相关神经活动增加。在原本注意激活的脑区,疼痛的出现使得激活程度增高; 而那些在注意活动中去激活的脑区,其去激活的程度也更高。然而,另一些研究也发现疼痛争夺注意资源,以致任务相关的皮层活动强度下降。这两类研究结果看似有一些矛盾之处,原因可能是疼痛导致注意相关的脑区活动的增强或减弱与具体的皮层区域的空间分布有关,也可能与具体的认知任务有关。针对正常人中疼痛捕获注意的机制研究不多,还需要进一步的研究解释目前存在的问题。慢性痛对个体认知功能的损伤主要与默认网络的功能异常相关。默认网络与注意功能密切相关,而慢性痛病人的注意长期被疼痛占据可能是导致默认网络功能异常的重要原因之一。反之,默认网络功能异常化也会加剧慢性痛病人的认知损伤。

4 注意调节疼痛

注意的执行控制功能是指个体在多目标的复杂环境中有意识的使注意集中在某类刺激或某个任务上,抑制对无关刺激的加工,以更快地捕捉关键信息、直达目标。注意对疼痛的下行调节与注意的执行控制功能密切相关,个体可以自上而下(Top-down)的抑制或维持对疼痛信息的注意。一方面,个体可能过度的将注意资源维持在疼痛信息上,而加剧了疼痛对日常功能的干扰; 另一方面,通过关注与疼痛无关的信息、设立有意义目标的方式减少注意对疼痛的参与,能够调节疼痛在感觉和情绪方面的加工。背外侧前额叶在注意对目标相关信息的优先处理以及注意对目标无关信息干扰的控制中起到重要作用(Legrain et al.,2009)。

注意调节疼痛的方式主要是分心镇痛(distraction),即注意被疼痛之外的因素吸引,以至个体对伤害性刺激的感受性下降。注意分散是一种生活中常见的镇痛方式,得到了广泛的研究。虽然分心镇痛的有效性尚存争议,但是已有不少证据上表明分散注意确实能够有减轻疼痛,并能调节疼痛相关的皮层活动(Dowman,2004;Lautenbacher,Pauli,Zaudig,& Birbaumer,1998;Petrovic,Petersson,Ghatan,Stone-Elander,& Ingvar,2000; Vancleef & Peters,2006)。以下将讨论两类主要的注意分散方式及其脑机制：第一类是通过执行其他任务以分散个体对于伤害性刺激的注意;第二类是走神(又称心智游移),这是一种通过个体自发的注意活动来调节疼痛的方式。

4.1 认知负荷(Cognitive Load)

在认知资源有限理论的框架下,当疼痛与其他刺激或任务同时出现时,它们彼此竞争注意资源,因而原本疼痛所占据的注意资源就会降低,从而痛感受强度减弱(Cioffi,1991)。实验证据也表明注意分散能够降低疼痛强度(Eccleston &Crombez,1999),并且抑制伤害性刺激引起的神经活动(Iwata et al.,2005)。实验研究中,视觉认知任务最常用于分散被试对伤害性刺激的注意。Bantick等人发现,在疼痛过程中进行Stroop数字任务,会降低前扣带、脑岛、丘脑、前额叶的激活(Bantick et al.,2002)。Seminowicz等人2007年的研究中使用了多源干扰任务(multisource interference task)作为被试在疼痛体验中的分心任务,发现在强度较高的疼痛刺激中,难度较低和较高的分心任务会导致相关皮层活动的减弱,包括初级、次级躯体感觉皮层、前/后脑岛、旁小叶、前扣带回尾部、小脑、辅助运动区(Seminowicz,&Davis,2007c)。Coen等人和Wiech等人分别采用字母和彩色图形的n-back认知作为疼痛刺激的分心任务,前者针对男性大脑做了研究,发现右侧的额回、腹背侧前额叶及前扣带回在分心条件下激活水平相较单纯的疼痛条件显著降低(Coen et al.,2008); 后者发现随着任务难度的增加,被试内侧前额叶和小脑的激活抑制程度相应的提升(Wiech et al.,2005)。虽然采取不同任务分散疼痛相关注意所引起的脑区活动有些许不同,但脑成像研究所提供的大量证据表明,分心任务确实降低了疼痛上行通路(包括初级/次级感觉运动皮层、中部扣带回、脑岛、前额叶等在内的疼痛网络)的激活(Bushnell,Čeko,& Low,2013; Seminowicz &Davis,2007b)。

分心除了抑制上行疼痛通路的激活,同时会调控疼痛下行调节通路的激活。Tracey等人发现了皮层下区域——中脑导水管周围灰质(periaqueductal grey,PAG)在分心镇痛中的重要作用。实验者要求被试尽量关注或忽视疼痛刺激,结果发现在忽视疼痛的情况下,被试的疼痛评级显著下降,其PAG的激活水平对比关注疼痛时显著升高(Tracey,2002)。Valet等人也发现了分心引起的PAG活动,以及前额‒扣带皮层与 PAG间功能连接的增强(Valet et al.,2004)。PAG是下行疼痛调节通路的重要脑区,在生理性镇痛中扮演着重要角色。因此,分心镇痛的神经基础可能在于对疼痛下行调节通路的激活。

4.2 走神(Mind wondering)

从注意的角度来讲,走神(或称心智游移)是一种自发的注意状态。处于这种状态中的个体,通常将注意放在那些与当下知觉环境无关的思维上(Killingsworth & Gilbert,2010)。走神过程中,默认网络产生的激活高于执行控制网络(Christoff,Gordon,Smallwood,Smith,& Schooler,2009),这与个体将注意集中于外界刺激或特殊任务上时正好相反。在无认知调控的条件下,疼痛刺激的强度越高,默认网络的去激活的程度越大,疼痛相关的皮层活动越强(Atlas,Lindquist,Bolger,&Wager,2014)。因而,如果通过走神对疼痛过程进行注意调控,默认网络则会产生激活,而疼痛相关的皮层活动会被抑制。近期,研究者开始关注走神与疼痛之间的关系。Kucyi等人在多个20秒实验痛过程中记录被试每次的走神程度,结果发现,相比被试关注疼痛时,走神情况下疼痛引起的默认网络去激活程度减小(即产生了一定程度的激活),并且默认网络与中脑导水管周围灰质(PAG)的功能连接增强(Kucyi,Salomons,& Davis,2013)。PAG是疼痛下行调节通路的重要脑区,默认网络与 PAG的联合活动可能是走神调节疼痛的主要机制。目前,走神在疼痛领域中的研究刚开始起步,其结果还需要进一步的重复和证实。

4.3 小结

无论通过何种方式,我们发现当个体使部分注意从疼痛信息中转移出来时,其疼痛感受会得到调节,并且这种对疼痛的抑制效应与疼痛的下行调节通路密切相关(Petrovic et al.,2000; Tracey et al.,2002)。值得注意的是,下行调节系统以PAG和延髓头端腹内侧区(rostral ventromedial medulla,RVM)为核心,激活 RVM 对痛觉具有双向调节作用：抑制和易化。这两个调节系统在痛觉得下行调制中具有不同甚至截然相反的作用,原因可能在于该区域具有多种类型的神经元。下行易化系统包括 ACC、RVM 和延脑网状背核团(dorsal reticular nucleus,DRt)。激活ACC、RVM或DRt部分区域可以降低痛阈(即疼痛敏化) (韩济生,2009)。我们推测：在集中注意于疼痛时可能易化系统的活动增强、而抑制系统的活动减弱; 反之,注意从疼痛中转移出来时,易化系统活动减弱,抑制系统活动增强。目前,一些行为研究发现集中注意于疼痛可能会影响疼痛评级,但没有一致的研究结果表明注意活动能引起疼痛敏化(Keogh,Hatton,& Ellery,2000; Villemure,Slotnick,&Bushnell,2003),也缺乏证据表明注意行为会引起下行易化系统的改变。这一假设亟待验证。

目前,注意调节疼痛的机制研究主要集中在分心镇痛这一领域。分心镇痛的脑机制研究有两方面主要成果：其一,注意分散够能抑制上行疼痛通路中一些脑区的激活; 其二,注意分散易化了下疼痛行调节通路的激活。研究中所用到的分心任务各不相同,得到的结果也有所差异。至今为止,尚未发现特异性负责分心镇痛的通路或网络,各种分心任务对疼痛调节作用的差异也需进一步的研究。走神是一种最近才开始研究的分心镇痛方式,其内在机制可能是默认网络与下行疼痛调节通路之间的功能同步,但这一结论还需重复验证。另外,分心镇痛作为一种可能具有临床应用潜力的疼痛治疗方式,对其机制的探索应当更多的扩展到慢性痛人群当中。

5 疼痛注意：作为一种个人特质

以上提到的研究探讨了个体内疼痛与注意双向作用的脑机制,然而,疼痛与注意间的互相影响是否在个体间具有差异呢？换言之,不同的个体在经历疼痛时所采用的注意策略或本身的注意习惯可能不尽相同,相应的,注意和疼痛相互调节的脑机制在个体之间就可能存在差异。

Seminowicz等人首次在脑成像研究中将被试划分为两种类型：注意主导型(A-type,A代表“attention dominates”)和疼痛主导型(P-type,P 代表“pain dominates”)。两类人群的区别在于：如在认知任务中对被试施加疼痛刺激,注意主导型被试的注意更加集中于任务而反应时变快,而疼痛主导型被试因其注意被疼痛所占据而反应时变慢。研究发现,注意主导型的被试在进行高认知冲突的任务时,疼痛刺激所引起的脑活动在初级躯体感觉皮层、次级躯体感觉皮层以及前脑岛三个区域受到了抑制。这种抑制作用并没有在疼痛主导型被试中发现(Seminowicz,Mikulis,& Davis,2004)。Erpelding等人进一步对这两类人群做了研究,发现二者在脑功能和脑结构上都存在着差异。疼痛主导型被试,其疼痛网络和凸显网络相关的脑区灰质密度更高,并且静息态下的凸显网络与感觉运动网络间功能连接强度更高(Erpelding & Davis,2013)。以上研究表明：注意主导型人群更倾向于专注于目标任务而忽略疼痛,因此认知任务更容易起到分心镇痛的效应,疼痛相应的皮层活动也会得到抑制; 疼痛主导型人群的行为更易受到疼痛的影响,其神经基础可能是疼痛激活的凸显网络与感觉运动功能之间的协同性较强。这导致个体在认知活动中,仍旧更关注疼痛刺激并被其影响,分心镇痛的效应不明显。

Kucyi等人(2013)提出了另一种疼痛注意相关的特质“内在疼痛注意” (Intrinsic attention to pain,IAP)。IAP描述的是：在没有任何外部操控或主观努力以试图改变疼痛体验的状况下,个体一般倾向于多大程度上注意疼痛。实验中,被试在多次疼痛体验后对自身注意程度的进行评价。经过简单计算,得到其 IAP分数。IAP分数高表明个体倾向于注意疼痛,低则代表个体倾向于在疼痛过程中走神。脑成像结果发现,IAP得分越高的个体,内侧前额叶和中脑导水管周围灰质(PAG)之间的白质连接越密度越低。内侧前额叶是大脑默认网络的重要区域,它在走神过程中会产生去激活,而 PAG在分心镇痛过程中产生激活,这两个区域的结构连接弱意味着二者协同活动的能力较差。也就是说,内在倾向于关注疼痛的个体较少走神,其潜在的脑机制可能是下行疼痛调节通路的结构及功能连接较差; 相反,那些在疼痛体验中习惯于走神的个体,其疼痛的下行调控功能则更强。

以上的研究关注了疼痛相关注意在个体间的差异,它们的结果表明不同个体在经历疼痛时具有不同的注意特征,相应的脑功能及结构也存在不同。A/P、IAP作为一种具有个体差异的特质,我们认为它更接近于一种处理疼痛的认知习惯(如疼痛发生时,倾向于关注或者忽略),而这种认知习惯与脑结构、功能相关。虽然目前还没有研究者对这两种特质进行训练使其改变,但研究发现另一种与疼痛相关的注意特质,即疼痛注意偏向(当疼痛信息与其他信息同时出现,注意对疼痛信息在空间上的优势分配与解脱困难)是能够通过训练得到改变的,并且疼痛注意偏向的改善会减少疼痛带来的情绪障碍和功能丧失(Schoth,Georgallis,& Liossi,2013; Sharpe et al.,2012)。因此,我们认为,与疼痛相关的注意特质很有可能通过训练得到改变。

疼痛注意特质的脑机制研究数量有限,还处于初步阶段,得到的结果需要重复验证。由于注意在慢性痛形成过程中的重要角色,因此,对个体间疼痛注意差异性的研究有助于明确个体因素在慢性痛形成中的作用,在一定程度上起到对慢性痛的预测和预防的作用,并针对不同的慢性痛病人采取相应的认知行为疗法疗法。

6 总结与展望

疼痛对注意的捕获是一种对人类生存至关重要的机制,它警示人们可能存在的威胁并使人们立即采取行动应对。然而,当急性痛发展为慢性痛,疼痛则过度的占据注意,损坏人们的日常功能。注意和疼痛密不可分,注意能够重塑个体的疼痛体验,减轻疼痛信息带来的负面效果。疼痛和注意之间的相互作用在行为上已得到充分研究,然而神经机制的研究仍然不足。目前,虽然已有不少证据表明注意与疼痛间的相互作用确实反应在行为和神经活动上,但是仍然不确定的是：1)疼痛对注意的捕获及干扰效应是否具有特异性,它引起的皮层活动与其他凸显性刺激有何区别; 2)大脑中是否存在一个特殊的通路或网络负责注意对疼痛的调节作用; 3)疼痛是一种多维度体验(认知、情绪等),注意对疼痛调节的脑机制在不同维度上是否具有差异。针对这些问题,我们提出以下未来研究方向。

首先,疼痛在皮层上的表征通常由疼痛网络来描述,然而疼痛网络并没有一个严格的定义。由于疼痛与各种因素交互影响(如认知、情绪等),因此不同研究中表征疼痛的网络有并不完全一致。Tracey等人提出,与其将复杂、主观的疼痛体验纳入一个僵化的神经解剖模型来考虑,不如寻找更个体化的神经“疼痛标志” (Tracey &Mantyh,2007; Tracey,2005)。目前研究者对急性痛在皮层上的特异性标志研究进行了初步探索,发现了热痛在健康被试皮层上空间表征的特异性。这样的结果是否可以延伸到其他的疼痛种类上还需要进一步探索。更重要的是,慢性痛在皮层上是否具有特异性标志？如果具有,它与慢性痛病症的关系如何？它是否和慢性痛病人的身心因素相关(如功能丧失、认知损伤和情绪障碍)？未来,对这些问题的探索可能会进一步推动我们对疼痛脑机制的认识,并在此基础上对临床慢性痛的诊断和治疗做出指导。

其次,与疼痛网络存在相似的问题,疼痛与注意相互作用脑机制的研究也缺乏对疼痛特异性的考量。此领域绝大多数的实验设计中没有采用与疼痛刺激凸显度、不愉悦度相匹配的其他刺激作为对照,因此这些研究中发现的皮层活动可能与一般的凸显性刺激引起的皮层活动高度相似。Forkmann等人的研究首次在实验中采用了与疼痛刺激不愉悦感匹配的噪音刺激,确实发现二者在认知任务中引起的皮层活动改变有很大的重合,同时也发现疼痛特异性地改变了少数皮层区域的活动(Forkmann et al.,2013)。同样的,用于分散注意的任务可能也具有特殊性,不同类型的任务可能对疼痛相关的皮层活动产生不同的作用。另外,在PAG和RVM作为关键脑区的疼痛下行调节系统中,抑制系统与易化系统可能会受到方向相反的注意调节。在人类研究中,由于技术限制,将这两类系统的活动区分开来是比较困难的,未来可以通过动物模型观察注意对这两类系统的不同影响。疼痛与注意之间相互作用在皮层活动上具有何种特殊性？大脑中是否存在特殊的通路负责疼痛对注意的捕获、注意对疼痛的调控？鉴于疼痛在人类的生存、行为中扮演的重要角色,及疼痛区别于其他刺激的特殊含义,我们相信,疼痛与注意双向作用背后的神经机制也具有特异性。未来的研究中,针对这一问题,可在实验中采取与疼痛性质相似的刺激作为对照,或采取多体素模式分析方法(MVPA)进行考察。

最后,目前我们还不知道个体特质在疼痛与注意相互作用的关系上扮演着何种角色。已有研究发现在不同疼痛特质(疼痛灾难化特质、疼痛冗思特质)的个体中,疼痛相关的脑功能活动有所差异(Gracely et al.,2004; Kucyi et al.,2014;Seminowicz & Davis,2006)。而疼痛灾难化主要指对疼痛的负面想法以及反复思量,这一特质可能与疼痛相关的注意有密切关系。近来,研究者们提出了指向疼痛相关注意的个人特质(A/P type、IAP),并发现这些特质确实与疼痛相关的神经活动相关。未来,疼痛注意在个体间的差异及相关的脑机制还需要进一步的研究,其研究对象也应该从健康人扩展到慢性痛病人。我们认为疼痛相关注意的个人特质是能够通过训练改变的,调节引发慢性痛相关病症的异常注意行为能够降低疼痛带来的负面影响。这有助于在慢性痛护理与康复中,了解不同特质的病人可能受到损伤的认知功能,有针对性的使用不同的认知‒行为疗法,以改善慢性痛对病人日常功能的破坏。

韩济生(编). (2009). 神经科学 (第三版,p. 659). 北京: 北京大学医学出版社.

雷威,杨志,詹旻野,李红,翁旭初. (2010). 利用脑成像多体素模式分析解码认知的神经表征: 原理和应用.心理科学进展,18(12),1934–1941.

Apkarian,A. V.,Sosa,Y.,Sonty,S.,Levy,R. M.,Harden,R.N.,Parrish,T. B.,& Gitelman,D. R. (2004). Chronic back pain is associated with decreased prefrontal and thalamic gray matter density.The Journal of Neuroscience,24(46),10410–10415.

Atlas,L. Y.,Lindquist,M. A.,Bolger,N.,& Wager,T. D.(2014). Brain mediators of the effects of noxious heat on pain.Pain,155(8),1632–1648.

Baliki,M. N.,Baria,A. T.,& Apkarian,A. V. (2011). The cortical rhythms of chronic back pain.The Journal of Neuroscience,31(39),13981–13990.

Baliki,M. N.,Geha,P. Y.,Apkarian,A. V.,& Chialvo,D. R.(2008). Beyond feeling: Chronic pain hurts the brain,disrupting the default–mode network dynamics.The Journal of Neuroscience,28(6),1398–1403.

Baliki,M. N.,Mansour,A. R.,Baria,A. T.,& Apkarian,A. V.(2014). Functional reorganization of the default mode network across chronic pain conditions.Plos On e,9(9),e106133.

Bantick,S. J.,Wise,R. G.,Ploghaus,A.,Clare,S.,Smith,S.M.,Tracey,I. (2002). Imaging how attention modulates pain in humans using functional MRI.Brain,125,310–319.

Bingel,U.,Rose,M.,Gläscher,J.,& Büchel,C. (2007). FMRI reveals how pain modulates visual object processing in the ventral visual stream.Neuron,55(1),157–167.

Brooks,J.,& Tracey,I. (2005). From nociception to pain perception: Imaging the spinal and supraspinal pathways.Journal of Anatomy,207(1),19–33.

Bushnell,M. C.,Čeko,M.,& Low,L. A. (2013). Cognitive and emotional control of pain and its disruption in chronic pain.Nature Reviews Neuroscience,14(7),502–511.

Christoff,K.,Gordon,A. M.,Smallwood,J.,Smith,R.,&Schooler,J. W. (2009). Experience sampling during fMRI reveals default network and executive system contributions to mind wandering.Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited S tates of Am erica,106(21),8719–8724.

Cioffi,D. (1991). Beyond attentional strategies: A cognitiveperceptual model of somatic interpretation.Psychological Bulletin,109(1),25–41.

Coen,S. J.,Aziz,Q.,Yágüez,L.,Brammer,M.,Williams,S.C.,& Gregory,L. J. (2008). Effects of attention on visceral stimulus intensity encoding in the male human brain.Gastroenterology,135(6),2065–2074.e1.

Corbetta,M.,& Shulman,G. L. (2002). Control of goal-directed and stimulus-driven attention in the brain.Nature Reviews Neuroscience,3(3),201–215.

Dallenbach,K. M. (1939). Pain: History and present status.The American Journal of Psychology,52,331–347.

Dowman,R. (2004). Distraction produces an increase in pain–evoked anterior cingulate activity.Psychophysiology,41(4),613–624.

Downar,J.,Mikulis,D. J.,& Davis,K. D. (2003). Neural correlates of the prolonged salience of painful stimulation.Neuroimage,20(3),1540–1551.

Dubner,R.,Sessle,B. J.,& Storey,A. T. (1978).The neural basis of oral and facial function. New York: Plenum.

Eccleston,C. (1994). Chronic pain and attention: A cognitive approach.British Journal of Clinical Psychology,33(Pt 4),535–547.

Eccleston,C.,& Crombez,G. (1999). Pain demands attention:A cognitive–affective model of the interruptive function of pain.Psychological Bulletin,125(3),356–366.

Erpelding,N.,& Davis,K. D. (2013). Neural underpinnings of behavioural strategies that prioritize either cognitive task performance or pain.Pain,154(10),2060–2071.

Forkmann,K.,Wiech,K.,Ritter,C.,Sommer,T.,Rose,M.,& Bingel,U. (2013). Pain–specific modulation of hippocampal activity and functional connectivity during visual encoding.The Journal ofNeuroscience,33(6),2571–2581.

Gazzaniga,M. S. (2004).The cognitive neurosciences(3rd ed.). Cambridge,MA: MIT Press.

Gracely,R. H.,Geisser,M. E.,Giesecke,T.,Grant,M. A. B.,Petzke,F.,Williams,D. A.,& Clauw,D. J. (2004). Pain catastrophizing and neural responses to pain among persons with fibromyalgia.Brain,127,835–843.

Hofbauer,R. K.,Rainville,P.,Duncan,G. H.,& Bushnell,M. C.(2001). Cortical representation of the sensory dimension of pain.Journal of Neurophysiology,86(1),402–411.

Iannetti,G. D.,& Mouraux,A. (2010). From the neuromatrix to the pain matrix (and back).Experimental B rain Research,205(1),1–12.

Iannetti,G. D.,Salomons,T. V.,Moayedi,M.,Mouraux,A.,& Davis,K. D. (2013). Beyond metaphor: Contrasting mechanisms of social and physical pain.Trends in Cognitive Sciences,17(8),371–378.

Iwata,K.,Kamo,H.,Ogawa,A.,Tsuboi,Y.,Noma,N.,Mitsuhashi,Y.,... Kitagawa,J. (2005). Anterior cingulate cortical neuronal activity during perception of noxious thermal stimuli in monkeys.Journal of Neurophysiology,94(3),1980–1991.

James,W. (1890).The principles of psychology. New York:Dover.

Keogh,E.,Hatton,K.,& Ellery,D. (2000). Avoidance versus focused attention and the perception of pain: Ddifferential effects for men and women.Pain,85(1–2),225–230.

Killingsworth,M. A.,& Gilbert,D. T. (2010). A wandering mind is an unhappy mind.Science,330(6006),932.

Kucyi,A.,& Davis,K. D. (2014). The dynamic pain connectome.Trends in Neurosciences,38(2),86–95.

Kucyi,A.,Moayedi,M.,Weissman-Fogel,I.,Goldberg,M.B.,Freeman,B. V.,Tenenbaum,H. C.,& Davis,K. D.(2014). Enhanced medial prefrontal–default mode network functional connectivity in chronic pain and its association with pain rumination.The Journal of Neuroscience,34(11),3969–3975.

Kucyi,A.,Salomons,T. V.,& Davis,K. D. (2013). Mind wandering away from pain dynamically engages antinociceptive and default mode brain networks.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,110(46),18692–18697.

Lautenbacher,S.,Pauli,P.,Zaudig,M.,& Birbaumer,N.(1998). Attentional control of pain perception: The role of hypochondriasis.Journal of P sychosomatic R esearch,44(2),251–259.

Legrain,V.,van Damme,S.,Eccleston,C.,Davis,K. D.,Seminowicz,D. A.,& Crombez,G. (2009). A neurocognitive model of attention to pain: Behavioral and neuroimaging evidence.Pain,144(3),230–232.

Legrain,V.,Iannetti,G. D.,Plaghki,L.,& Mouraux,A.(2011). The pain matrix reloaded: A salience detection system for the body.Progress in Neurobiology,93(1),111–124.

Liang,M.,Mouraux,A.,Hu,L.,& Iannetti,G. D. (2013).Primary sensory cortices contain distinguishable spatial patterns of activity for each sense.Nature Communications,4,1979.

Mao,C. P.,Zhang,Q. L.,Bao,F. X.,Liao,X.,Yang,X. L.,&Zhang,M. (2014). Decreased activation of cingulo–frontal–parietal cognitive/attention network during an attention–demanding task in patients with chronic low back pain.Neuroradiology,56(10),903–912.

McCaul,K. D.,& Malott,J. M. (1984). Distraction and coping with pain.Psychological Bulletin,95(3),516–533.

Melzack,R.,& Wall,P. D. (1965). Pain machenism – a new theory.Science,150(3699),971–979.

Mouraux,A.,Diukova,A.,Lee,M. C.,Wise,R. G.,&Iannetti,G. D. (2011). A multisensory investigation of the functional significance of the "pain matrix".Neuroimage,54(3),2237–2249.

Nafe,J. P. (1929). A quantitative theory of feeling.The Journal of General Psychology,2,199–211.

Napadow,V.,LaCount,L.,Park,K.,As–Sanie,S.,Clauw,D.J.,& Harris,R. E. (2010). Intrinsic brain connectivity in fibromyalgia is associated with chronic pain intensity.Arthritis & Rheumatism,62(8),2545–2555.

Ostrowsky,K.,Magnin,M.,Ryvlin,P.,Isnard,J.,Guenot,M.,& Mauguière,F. (2002). Representation of pain and somatic sensation in the human insula: A study of responses to direct electrical cortical stimulation.CerebralCortex,12(4),376–385.

Pashler,H. E.,& Sutherland,S. (1998).The psychology of attention(Vol. 15). Cambridge,MA: MIT Press.

Petersen,S. E.,& Posner,M. I. (2012). The attention system of the human brain: 20 years after.Annual R eview o f Neuroscience,35,73–89.

Petrovic,P.,Petersson,K. M.,Ghatan,P.,Stone-Elander,S.,& Ingvar,M. (2000). Pain-related cerebral activation is altered by a distracting cognitive task.Pain,85(1),19–30.

Pincus,T.,& Morley,S. (2001). Cognitive-processing bias in chronic pain: A review and integration.Psychological Bulletin,127(5),599–617.

Price,D. D. (2000). Psychological and Neural Mechanisms of the Affective Dimension of Pain.Science,288,1769-1772.

Price,D. D.,& Bushnel,M. C. (2004).Psychological methods of pain contr ol: Basic scien ce and clini cal pe rspectives(Progress in Pain Research and Management)(Vol. 29).Seattle,WA: IASP Press.

Schoth,D. E.,Georgallis,T.,& Liossi,C. (2013).Attentional bias modification in people with chronic pain:A proof of concept study.Cognitive Behaviour Therapy,42(3),233–243.

Schoth,D. E.,Godwin,H. J.,Liversedge,S. P.,& Liossi,C.(2015). Eye movements during visual search for emotional faces in individuals with chronic headache.European Journal of Pain,19(5),722–732.

Seminowicz,D. A.,& Davis,K. D. (2006). Cortical responses to pain in healthy individuals depends on pain catastrophizing.Pain,120(3),297–306.

Seminowicz,D. A.,& Davis,K. D. (2007a). Pain enhances functional connectivity of a brain network evoked by performance of a cognitive task.Journal of Neurophysiology,97(5),3651–3659.

Seminowicz,D. A.,& Davis,K. D. (2007b). A re–examination of pain–cognition interactions: Implications for neuroimaging.Pain,130(1–2),8–13.

Seminowicz,D. A.,& Davis,K. D. (2007c). Interactions of pain intensity and cognitive load: The brain stays on task.Cerebral Cortex,17(6),1412–1422.

Seminowicz,D. A.,Mikulis,D. J.,& Davis,K. D. (2004).Cognitive modulation of pain–related brain responses depends on behavioral strategy.Pain,112(1–2),48–58.

Sharpe,L.,Ianiello,M.,Dear,B. F.,Nicholson Perry,K.,Refshauge,K.,& Nicholas,M. K. (2012). Is there a potential role for attention bias modification in pain patients? Results of 2 randomised,controlled trials.Pain,153(3),722–731.

Tagliazucchi,E.,Balenzuela,P.,Fraiman,D.,& Chialvo,D.R. (2010). Brain resting state is disrupted in chronic back pain patients.Neuroscience Letters,485(1),26–31.

Theeuwes,J. (1991). Exogenous and endogenous control of attention: The effect of visual onsets and offsets.Perception & Psychophysics,49(1),83–90.

Tölle,T. R.,Kaufmann,T.,Siessmeier,T.,Lautenbacher,S.,Berthele,A.,Munz,F.,... Bartenstein,P. (1999). Region–specific encoding of sensory and affective components of pain in the human brain: A positron emission tomography correlation analysis.Annals of Neurology,45(1),40–47.

Torta,D. M.,& Cauda,F. (2011). Different functions in the cingulate cortex,a meta–analytic connectivity modeling study.Neuroimage,56(4),2157–2172.

Tracey,I. (2005). Nociceptive processing in the human brain.Current Opinion in Neurobiology,15(4),478–487.

Tracey,I,& Mantyh,P. W. (2007). The cerebral signature for pain perception and its modulation.Neuron,55(3),377–391.

Tracey,I.,Ploghaus,A.,Gati,J. S.,Clare,S.,Smith,S.,Menon,R. S.,& Matthews,P. M. (2002). Imaging attentional modulation of pain in the periaqueductal gray in humans.The Journal of Neuroscience,22(7),2748–2752.

Valet,M.,Sprenger,T.,Boecker,H.,Willoch,F.,Rummeny,E.,Conrad,B.,... Tolle,T. R. (2004). Distraction modulates connectivity of the cingulo-frontal cortex and the midbrain during pain—an fMRI analysis.Pain,109(3),399–408.

Vancleef,L. M. G.,& Peters,M. L. (2006). Pain catastrophizing,but not injury/illness sensitivity or anxiety sensitivity,enhances attentional interference by pain.The Journal of Pain,7(1),23–30.

Villemure,C.,Slotnick,B. M.,& Bushnell,C. M. (2003).Effects of odors on pain perception: Deciphering the roles of emotion and attention.Pain,106(1),101–108.

Wager,T. D.,Atlas,L. Y.,Lindquist,M. A.,Roy,M.,Woo,C. W.,& Kross,E. (2013). An fMRI–based neurologic signature of physical pain.New England Journal of Medicine,368(15),1388–1397.

Weissman–Fogel,I.,Moayedi,M.,Tenenbaum,H. C.,Goldberg,M. B.,Freeman,B. V.,& Davis,K. D. (2011). Abnormal cortical activity in patients with temporomandibular disorder evoked by cognitive and emotional tasks.Pain,152(2),384–396.

Wiech,K.,Seymour,B.,Kalisch,R.,Stephan,K. E.,Koltzenburg,M.,Driver,J.,& Dolan,R. J. (2005).Modulation of pain processing in hyperalgesia by cognitive demand.Neuroimage,27(1),59–69.

Yang,Z.,Jackson,T.,& Chen,H. (2013). Effects of chronic pain and pain–related fear on orienting and maintenance of attention: an eye movement study.The Journal of Pain,14(10),1148–1157.