张泽楠，常 靖，王芳琳，于忠山，张云峰，崔冠峰

（1.中国人民公安大学，北京 100038；2.公安部物证鉴定中心，北京100038）

固相萃取-色谱质谱技术在毒物筛查中的 应用进展

张泽楠1，常 靖2，王芳琳2，于忠山2，张云峰2，崔冠峰2

（1.中国人民公安大学，北京 100038；2.公安部物证鉴定中心，北京100038）

固相萃取是近年发展起来的一种 样品前处理技术，主要用于样品的分离和富集，能够将生物检材中的目标待测物有效的与杂质组分分离，具有较高的回收率，其样品预处理过程简单，操作便捷。在法庭科学领 域，可根据生物 检材，如生物体液、组织、毛发等基质的性质，选择相应的固相萃取方法；同时亦可根据目标待测物，如目标待测物的酸碱性，选用不同的固相萃取方法。色谱法是一种分离和分析方法，它利用不同物质在不同相态的选择性分配，使混合物中的不同组分根据其性质不同而分离。质谱法在分析中可提供丰富的结构信息。固相萃取-色谱质谱联用技术集固相萃取与色谱质谱检测技术优点于一体，可实现对复杂基质中的特定毒物与非特定毒物进行高效萃取、净化与检测，具有检材消耗少、检测速度快、灵敏度高等特点，已被广泛应用于环境监测、药物分析、法庭科学领域等，成为当前毒物筛查的重要手段，具有选择性好、灵敏度高、基质效应低等特点，且易实现在线分析，特别适用于法庭毒物分析中单一毒物或多种毒物的筛查。本文综述了固相萃取-色谱质谱联用技术在法庭科学毒物毒品分析中的应用进展，以供同行参考。

法医毒物分析；固相萃取；色谱质谱

DOΙ: 10.16467/j.1008-3650.2015.02.015

毒物分析，由于检材的复杂性、检验目标的不确定性、检验范围的广阔性，有针对性的毒物检验很难做到，因此毒物筛查至关重要。固相萃取-色谱质谱联用技术（Solid Phase Extraction-Chromatograph-Mass Spectrum， SPE-GC-MS）是将固相萃取技术与色谱质谱联用技术的优点有机结合，可高效萃取、检测复杂基质中的目标物，具有检材消耗少、净化程度高、检测速度快、灵敏度高等特点，已被广泛应用于环境监测、药物分析、法庭科学领域，并得到前所未有的发展。在法庭科学领域，固相萃取-色谱质谱联用技术作为当前毒物筛查的重要手段，在复杂基质中单一毒物筛查及多种毒物筛查中均发挥着非常重要的作用。本文对近年来固相萃取-色谱质谱联用技术在毒物分析中的应用研究进展进行综述，以供法庭科学领域同行参考。

1 复杂基质中毒物的快速筛查

在法庭科学领域毒物分析中，检测对象涉及到生物体液（血液、尿液、唾液）、生物组织（脑、肝等脏器）、以及生物毛发等生物检材和油、盐、酱、醋、食物、药物、器皿等非生物检材，检材样式多、种类复杂，而涉及的毒物性质各异，而待测目标物的含量浓度也从纳克到毫克、克不等，对样品前处理的干净程度、简便性以及仪器检测的基质效应、检测灵敏度、检测时效性等都有一定的要求和区别，因此需采用不同的固相萃取柱及相应的最佳萃取方法达到特定的检测要求。

1.1 生物体液中的毒物筛查

生物体液（唾液、尿液、血液、胆汁、玻璃体液等）相较于其他生物检材，基质简单，是法庭毒物分析检验中的首选检材（特别是血液），其样品前处理采用固相萃取所得效果最佳，该方法操作简单，基质干扰少，回收率高、检测限低，主要根据目标物的性质选取恰当的固相萃取柱及萃取方法。Sylwia Magiera 等［1］考 察 了 OASIS®MCX（WatersTM）、OASIS®HLB （WatersTM）等17种固相萃取柱，UPLC-UV分析检测血液、尿液中布洛芬等17种镇痛药物，结果优化筛选出OASIS®HLB（WatersTM）固相萃取柱为最佳萃取柱，甲醇、乙酸水溶液（pH=4.0）活化，甲醇洗脱，方法简便，各种药物检出限（LOD）在0.003～0.217μg/ mL之间，回收率均在85.5%以上。Igor Rodin等［2］选用Strata Screen-C固相萃取柱（Phenomenex， USA）萃取唾液中甲氨蝶呤，LC-MS/MS检测，在10～500ng/ mL范围内线性良好，检出限为1ng/mL。Wuyi Zha和Linyee Shum［3］均使用Bond Elut C18固相萃取柱，磷酸缓冲液（pH=6.0）稀释血样，甲醇、25mmol 磷酸钠活化，去离子水、甲醇/去离子水（20/80，v/v）淋洗，甲醇洗脱，萃取人血浆中氧吗啡酮及其活性代谢物6-OH-吗啡酮，结果显示氧吗啡酮35～5000pg/mL范围内线性良好，6-OH-氧吗啡酮在25～5000pg/mL范围内线性良好，定量限（LOQ）分别为35和25pg/mL。Cláudia Margalho等［4］采用OASIS®HLB（WatersTM）（3mL， 60mg）固相萃取柱萃取、气相色谱-质谱联用技术分析检测玻璃体液和心包中溴西泮、毒死蜱、咖啡因等药物，乙硫磷为内标，磷酸缓冲液（pH=4.4）稀释，5%的甲醇水溶液淋洗，干燥后以二氯甲烷:异丙醇（75:25，v/v）混合溶液洗脱，各药物在5.0～100ng/ mL范围内线性良好，检出限均为5.0ng/mL，回收率在80%～106%之间。Jianliang Zhao等［5］采用SAX/ PSA-HLB串联柱萃取、净化，UPLC-MS-MS分析检测鱼胆汁中12种抗生素，结果检出9种抗生素，回收率最高达到92%，在0～83.9μg/L内线性关系良好。

1.2 生物组织中的毒物筛查

生物组织由于其油脂、色素、蛋白质含量高，基质复杂，样本的前处理比较复杂，采用常规的固相萃取方法，不仅易堵塞萃取柱，而且还极大地影响目标待测物的富集，致使回收率降低，检测限升高。因此，一般对生物组织先进行预处理，而后再进行固相萃取。通常采用溶剂浸泡法：即选择不同溶剂（或溶液）浸泡生物组织，达到沉淀蛋白和去除油脂等较大体积杂质的目的，减少杂质对于固相萃取柱的影响，从而保证待测物的回收率。Sampedro等［6］将人脑组织彻夜低温超声解冻，加甲酸匀浆后，乙腈沉淀蛋白，离心取上清液过Hybrid SPE-PPT柱，LC-MS/ MS检测死后人脑中氯氮平、氯丙嗪等17种安眠药物。结果显示：奥氮平等药物在80～8000ng/g范围内线性良好，定量限在2～80ng/g之间，RSD小于25%。C.A.Macarov等［7］将肌肉组织冷冻匀浆，加水振荡后加乙腈沉淀蛋白，离心，取上清液加入饱和氯化钠，氮气吹干，经磷酸缓冲液调节pH值，分别采用OASIS®HLB（WatersTM）固相萃取柱、Elut C18固相萃取柱、OASIS®MAX（WatersTM）固相萃取柱萃取，LC-MS/MS检测牛、猪、鸡肌肉组织中的10种青霉素，所建方法回收率均在70%以上（除羟氨苄青霉素为50%），RSD小于12%。Andreia Freitas等［8］建立了OASIS®HLB（WatersTM）固相萃取后、正己烷液液萃取， UPLC-MS/MS分析检测肝组织中的39种抗生素的方法，即向剪碎的肝组织中加入乙腈和EDTA涡旋振荡、超声振荡，离心取上清液加水稀释，上固相萃取柱萃取，去离子水洗涤，乙腈洗脱，吹干洗脱液后正己烷萃取，结果显示方法回收率在80%～110%之间，RSD≤15%。Matthias Becker等［9］建立了猪肾中15种青霉素和头孢类抗生素药物的固相萃取方法，磷酸缓冲液（pH=8.5）和蛋白酶振荡恒温消化，消化后离心取上清液，OASIS®HLB（WatersTM）固相萃取柱萃取，依次用甲醇、水以及磷酸缓冲液（pH=8.5）柱活化，磷酸缓冲液（pH=8.5）和水洗涤，乙腈/水（50:50，v/v）溶液洗脱。LC-MS/MS分析，回收率在114%～134%之间（阿莫西林除外，为219%）。

由此可见，应用固相萃取筛查生物组织中的毒物，要综合考虑毒物的理化性质、固相萃取柱、萃取方法，以及生物组织的预处理方法。

1.3 生物毛发中的毒物筛查

毛发由于其生长缓慢、药物易在其内蓄积并储存，毛发检测可提供药物滥用者长期稳定的滥用信息。在法庭科学领域毒物分析中毛发已成为药物滥用监测的重要检材。由于毛发本身的形态性质，因此在进行固相萃取之前需要先对毛发进行消解。在建立毛发的固相萃取方法时，除了要考察不同萃取柱和不同萃取方法的影响外，还要考察不同消解方法对实验回收率的影响。L.Imbert等［10］将毛发洗涤后加入磷酸缓冲液酸解（pH=5.0），采用OASIS®MCX（WatersTM）柱萃取，LC-MS/MS定量检测人头发中17种安非他命类药物，甲醇、0.1N碳酸缓冲液（pH=5.0）柱活化，去离子水、 0.1N盐酸溶液、甲醇淋洗，二氯甲烷:异丙醇（80:20，v/v）洗脱，结果显示在0.05～10.0ng/ mg范围内线性关系良好，检出限在0.005～0.030ng/ mg之间。Radu Corneliu Duca等［11］考察了C18、S-DVB、PS-DVB、GCB、Florisil/PSA、GCB/PSA、SAX/PSA等7种不同固相萃取柱对毛发中的农药提取净化效果，结果显示，GCB/PSA萃取非极性化合物回收率最优，在45.9%（吡氟酰草胺）至117.1%（甲基对硫磷）之间；PS-DVB萃取亲水化合物的效果最好，回收率在10.3%（马拉硫磷）至93.1%（硝基酚）范围内；SAX/PSA柱萃取疏水性农药回收率最佳，范围自52.1%（羟基呋喃丹）至100.9%（3，4-二氯苯胺）。

2 不同种类毒物的快速筛查

固相萃取柱种类繁多，性质各异，可根据毒物种类及性质进行有针对性的进行萃取。当前，固相萃取法是毒物分析人员研究同一种类中多种毒物的快速筛查方法的重要手段，可实现经过一次前处理方法、一次仪器分析方法达到多种毒物分析检测的目的。

2.1 碱性药物的快速筛查

目前毒物分析中，碱性药物占了绝大部分。由于碱性药物一般含有氨基、羟基等极性官能团，与常规固相萃取柱中以硅胶为基质的各种化学键合填料的固定相发生作用，吸附保留和分离［12］困难，近年来开发的以阳离子交换柱或反相柱如C18或HLB等固相萃取柱对提取碱性药物效果佳，操作方法简单、回收率高。碱性药物固相萃取的重点是选择恰当的pH值，使得同一类药物均可保持良好的疏水性，从而得到较高的回收率。Sussan Ghassabian等［13］研究了C18萃取柱萃取血浆中吗啡、咪达唑仑等8种碱性药物的提取方法，用甲醇、醋酸铵缓冲液活化萃取柱，醋酸铵缓冲液调节加标血液至pH 9.25，甲醇：醋酸铵缓冲液（50mmol，pH9.25）（10:90，v/v）淋洗，酸性条件洗脱，所得回收率在80%～120%之间，RSD＜15%。因所涉及的化合物具有弱碱性，并在pH9.0～11.0范围内表现出最强的疏水性，而所用的固相萃取柱又是中性柱，因此保持固相萃取柱pH 在9.0～11.0范围内，并以酸性洗脱。André L.Castro等［14］通过固相萃取-气相色谱-质谱联用技术对血液中的常见滥用药物进行分析。实验选取OASIS®MCX （WatersTM）固相萃取柱，将处理后的样品上样至经甲醇、水活化后的OASIS®MCX（WatersTM）小柱上，后经水、盐酸、5%甲醇水溶液淋洗，干燥后，以乙腈:甲醇（70:30，v/v）洗脱酸性及中性目标待测物，以乙酸乙酯:氨水（95:5，v/v）收集碱性待测物。经气相色谱-质谱分析后，得出该方法在15～3000ng/mL范围内线性良好，定量限低至14.32ng/mL（PCP），回收率在73%～105%之间。

2.2 酸性药物的快速筛查

酸性药物指在酸性条件下呈游离状态，易溶于有机溶剂而不易溶于水，在碱性条件下生成盐易溶于水，如巴比妥、斑蟊素等。在对其进行固相萃取时，尽量调节pH阻止化合物带电荷。李会荣等［15］建立OASIS®HLB（WatersTM）固相萃取、液相色谱-质谱法测定饲料中4种巴比妥类药物的方法，先用三氯甲烷萃取饲料，氮气吹干萃取溶剂，磷酸盐缓冲液溶解残渣，甲醇、水、磷酸盐缓冲液依次活化萃取柱，再用磷酸盐缓冲液、2%甲醇水溶液依次淋洗，空气抽干，二氯甲烷洗脱，结果表明四种巴比妥类药物标准溶液浓度在 0.010～0.200 μg/mL 范围内线性良好，最小定量限为50μg/kg，RSD＜8.5%。Martin Lavén等［16］以LCMS/MS为检测方法，比较了OASIS®MCX（WatersTM）和OASIS®MAX（WatersTM）两种固相萃取小柱对于碱性、中性、酸性药物的提取能力。实验将待测检材上样至经甲醇和2%的甲酸水溶液活化后的OASIS®MCX （WatersTM）柱，上样后以2%甲酸水溶液淋洗，以氨水:甲醇溶液（2:98，v/v）作为洗脱液洗脱碱性药物，以甲醇溶液作为洗脱液洗脱中性和酸性药物。将洗脱后的中性、酸性药物加水稀释后上样至经甲醇、水活化后的OASIS®MAX（WatersTM）小柱。上样后以5%氨水淋洗干燥，以甲醇洗脱中性药物，以甲酸:甲醇溶液（2:98，v/v）洗脱酸性药物。实验结果表明奥沙西泮等药物以碱性条件提取最优，回收率在87%～102%之间，卡马西平等药物以中性条件提取最优，回收率在71%～87%之间（扑热息痛为11%），布洛芬等药物以酸性条件提取最优，回收率在79%～88%之间，RSD均小于8.5%。

2.3 常见农药的快速筛查

农药一直是我国中毒案件中的主要毒物。我国是农药的生产和使用大国，农药的种类及数量繁多，仅有机磷农药的种类就达400多种。由于农药的种类多，理化性质、结构特点的复杂多样，农药的快速筛查成为当前环境、食品、农残、法庭科学等分析领域的研究热点。Yuanfeng Wang等［17］选用Octadecyl C18固相萃取柱，GC-PFPD筛查血浆中有机磷农药，采用甲醇、水活化固相柱，样品直接上固相萃取柱，去离子水淋洗，正己烷:丙酮（50:50，v/v）洗脱。实验结果表明在0.05～2ng/mL范围内线性良好，定量限为0.01～0.04ng/mL，回收率范围在84.3%～109.1%之间，得出结论：该方法可以应用于实际检测分析中。Mee-Jung Park等［18］建立了血液中农药的筛查方法。实验以固 相萃取为前处理方法，以气相色谱-质谱联用技术为检测方法，同步定性定量分析了血液中含有的毒死蜱等农药。实验将血样加入磷酸缓冲液（pH=7.4）稀释后离心，取上清液上样至经活化后的OASIS®HLB（WatersTM）固相萃取小柱。上样后以5%甲醇水溶液进行淋洗。以甲醇为洗脱液，经氮气吹干定容后经气相色谱-质谱进行分析。该方法定量限为0.13～0.17mg/L，检出限为0.04～0.09mg/ L，在0.13～5.0mg/L范围内线性良好。X.Yang等［19］同步检测分析浆果中的88种农药。实验选用Envi-Carb固相萃取柱（3mL and 250mg； Supelco， USA）串联NH2-LC固相萃取柱 （3mL and 250mg；Supelco，USA）。实验以乙腈浸泡浆果，取上清液待用。向Envi-Carb内加入适量无水硫酸钠以除去待测清液中的少量水。用乙腈:甲苯（75:25，v/v）分别活化两种固相萃取小柱，后将清液以乙腈:甲苯（75:25，v/v）稀释后上样至串联小柱，以乙腈:甲苯（75:25，v/v）作为洗脱液洗脱。收集后的洗脱液经氮气吹干定容后经气相色谱-质谱进行仪器分析。实验结果表明，两种固相萃取柱串联后可使70%以上的农药的回收率达到75%～125%。

3 在线固相萃取-色谱质谱联用技术快速筛查毒物

在线固相萃取-色谱质谱联用技术在固相萃取-色谱质谱联用技术的基础上更近一步，将样品前处理与仪器检测集于一体，实现全自动化，减少人为操作误差，重复性好，已在毒物筛查中进行尝试性使用。Guodong Zhang等［20］利用半自动固相萃取串联液相色谱-质谱/质谱同步分析检测了血液中麻黄碱和伪麻黄碱两种药物。I.Angeli等［21］应用自动固相萃取工作站同步分析头发中可卡因、可待因等10种药物。Nubia V.Heuett等［22］使用自动在线固相萃取技术，对血液中的滥用药物进行筛查。实验采用Thermo EQuan MAX在线SPE系统（Thermo Scientific，Waltham，MA，USA），分别将溶液瓶设为水、甲醇、乙腈、甲酸：100mmol氨水缓冲液（1:99，v/v）。实验用甲醇、水对固相萃取柱进行活化，以甲醇-水进行淋洗，最后以甲醇为洗脱液。实验得到平均回收率为（89±21）%，（除四氢大麻酚酸为40%）。但是由于全自动在线固相萃取配有两个泵，一个泵用于在线固相萃取，另一个泵用于色谱分析。样品先通过自动进样器连续注入到在线固相萃取小柱上，用于样品的萃取富集和净化，再用上样泵流动相进行梯度净化后通过阀切换用分析泵流动相将待测物冲洗至分析柱上进行分析。一旦待测物被冲出在线固相萃取柱，阀再切换回初始状态，分析泵继续完成分析，富集泵将在线固相萃取柱进行冲洗和活化，等待下一次上样［23］。其不仅造价、维护费用高，而且重现性、样品残留、抗污染以及检测灵敏度等问题在法庭科学领域的应用受到限制，随着科学技术的进步及工艺的改进，相信不久将来可用于法庭科学领域。

4 未来展望

尽管固相萃取-色谱-质谱技术具有诸多优点，其广泛应用也受到了一定的制约。由于新的毒物不断开发应用，原有毒物的继续使用，毒物种类数十万种，且性质各异，目前能够对不同毒物同时达到高效萃取的固相萃取柱选择较为困难。虽然目前已开发了多种性质、规格、型号的固相萃取柱，但是此类固相萃取柱只针对某一类或某种毒物，且操作方法和方法的最优条件均不同，对人员的专业化要求较高，而且由于固相萃取柱装载工艺的限制，固相萃取实验的平行性较差，给实现该技术的标准化带来一定的挑战。相信在未来科技的大力推动下，固相萃取柱在对样品杂质的去除更有效，适用范围更广，适宜于不同种类、不同性质的药物，可实现只需一次前处理便可将目标待测物从检材中分离，而色谱-质谱检测灵敏度更高、更准确，对样品前处理的洁净程度、萃取率的要求降低，这些进步将会大大提高固相萃取-色谱-质谱技术在毒物快速筛查以及法庭毒物分析领域中的应用。

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引用本文格式：张泽楠，常靖，王芳琳，等.固相萃取-色谱质谱技术在毒物筛查中的应用进展［J］.刑事技术，2015，40（2）：146-150.

Progress of Solid-phase Extraction Coupled with Chromatograph-Mass Spectrum in Toxicological Screening

ZHANG Ze-nan1， CHANG Jing2， WANG F ang-lin2， YU Zhong-shan2， ZHANG Yun-feng2， CUΙ Guan-feng2
（1.People’s Public Security University of China， Beijing 100038， China； 2.Ιnstitute of Forensic Science， Ministry of Public Security， Beijing 100038， China）

Solid-phase extraction （SPE） is one of sample pretreatment technologies developed in recent y ears， which separates target compounds from biological complex matrixes and impurity by using the sorbent absorption.The sample pretreatment process of SPE is simple and convenient， which has been widely used in pharmaceutical analysis， food testing，environment monitoring， forensic science and other fi elds.Solid-phase extraction can separate target substance from complex matrix with high recovery， which makes it play an important role in the fi eld of forensic science.As the method for separation and analysis， chromatography-mass spectrometry can separate components from each other according to their different properties， and provide abundant structural information in the analysis， while has high specifi city and sensitivity and wide scope of application， etc.Solid-phase extraction-chromatography-mass spectrum with the characteristics of high-effective extraction， purifi cation， fast detection speed and high sensitivity， is currently an important mean s for toxicological screening，which combines the advantages of solid phase extraction and chromatography mass spectrometry technology.Ιt has been extensively used for environmental monitoring， drug analysis， and forensic science fi eld recently.The key of the application of solid-phase extraction and chromatography-mass spectrometry technology in forensic science is to optimize the conditions of simultaneous screening of drugs with different properties from complex biological matrix.The progress of solid-phase extraction-chromatography-mass spectrometry technology in the toxicological analysis i s reviewed in this paper， according to the natures of drugs including acidic drugs， basic drugs， as well as common pesticides and different types of biological samples including biological fl uids， tissues， and hairs， in order to provide reference for forensic toxicological analysis.

forensic toxicological analysis； solid-phase extraction； chromatography-mass spectrum

DF795.1

A

1008-3650（2015）02-0146-05

“十二五”国家科技支撑计划课题（No.2012BAK02B02）

张泽楠（1988—），女，北京人，硕士研究生，研究方向为刑事技术。 E-mail：395431853@qq.com

常 靖，女，副研究员，硕士，研究方向为法医毒物学。 E-mail：changjing73@126.com

2014-10-11