祝文兵，阳利龙，唐勇擘，田 静，张 晶

我院2013年3 183例次丙戊酸钠血药浓度监测结果分析

祝文兵，阳利龙，唐勇擘，田 静，张 晶

目的 对丙戊酸钠(VPA)治疗癫疒间病例的血药浓度进行监测并评价其疗效。方法 采用高效液相色谱法对3 183例次服用丙戊酸钠的癫疒间患儿进行血药浓度监测。结果 1 763例次(55.39%)丙戊酸钠血药浓度在有效治疗范围(50～100 μg/mL)，<50 μg/mL者1 262例次(39.65%)，>100 μg/mL者158例次(4.96%)。结论 丙戊酸钠的血药浓度个体化差异大，其抗癫疒间的疗效、不良反应与血药浓度密切相关，应进行血药浓度监测。

丙戊酸钠；血药浓度；治疗药物监测

0 引言

丙戊酸钠化学名为二丙基醋酸钠，为广谱抗癫疒间药，临床上对各类癫疒间都有一定疗效，是大发作合并小发作时的首选药物[1]。丙戊酸钠在临床上的治疗指数低、安全范围窄，体内过程和疗效存在较大的个体差异，血药浓度与药效的相关度明显大于剂量与药效的相关度，给药剂量与血药浓度的相关性不稳定，且不良反应与血药浓度密切相关，其肝脏不良反应发生率高，中毒后表现为各项肝功能检查不同程度的异常，包括氨基转移酶和胆红素升高等[2]。因此，服药后对患者进行血药浓度检测[3-7]，不仅可以提高药物的疗效，也可以防止不良反应的发生。

1 分析仪器

Agilent 1260 高效液相色谱仪，Agilent 1260 VWD检测器，Chemstations 工作站(Agilent公司，美国)；梅特勒-托利多AB135-S电子分析天平(瑞士)；TDZ5-WS 多管架自动平衡离心机(长沙湘仪离心机仪器有限公司)；WH-2 微量旋涡混合仪(上海沪西分析仪器厂)。

2 方法与结果

2.1 研究对象 选择2013年1-12月在我院门诊及住院确诊为癫疒间并接受丙戊酸钠治疗的患儿。剔除非正确服药和不按要求采血的患儿(患儿按医嘱服用丙戊酸钠2周后，于早晨服药前静脉采血)，共3 183例次(以下简称“例”)，男1 741例，女1 442例。患儿年龄0～3岁1 348例，4～7岁1 018例，8岁以上817例。服用剂量为10～30 mg/(kg·d)，最大600 mg/(kg·d)。服用剂型包括丙戊酸钠普通片剂、丙戊酸钠缓释片、丙戊酸钠糖浆。单用丙戊酸钠2 869例，合用其他药物314例(合用药物有苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪等)。

2.2 测定方法 患儿按医嘱服用丙戊酸钠2周后，于早晨服药前静脉采血，用本实验室建立的HPLC法测定患儿血中丙戊酸钠的稳态谷浓度。

2.3 数据处理 采用SPSS 11.5软件。

2.4 结果 见表1～表4。

表1 不同年龄段患儿丙戊酸钠血药浓度比较(例，%)

表2 不同丙戊酸钠血药浓度的临床疗效(例，%)

表3 丙戊酸钠与其他药物合用时血药浓度监测结果(例，%)

表4 患儿服用不同剂型丙戊酸钠的血药浓度监测结果(例，%)

3 结果分析

由表1显示，3 183例丙戊酸钠血药浓度监测中，有1 763例在有效血药浓度范围(50～100 μg/mL)内，占55.39%；有39.65%低于50 μg/mL，4.96%高于100 μg/mL。由表2显示，3 183例次丙戊酸钠血药浓度监测中，总有效率为78.48%；丙戊酸钠在有效血药浓度范围内的有效率为89.68%，>100 μg/mL的有效率为88.60%，<50 μg/mL的有效率为61.57%。3 183例丙戊酸钠在全浓度范围内的有效率都较高(均高于60%)，但当其血药浓度高于100 μg/mL时，神经系统、消化系统及血液系统等方面的不良反应明显增加，应减少剂量，降低不良反应。

由表3显示，有314例(9.86%)患儿采用了联合用药，其中与苯巴比妥、苯妥英钠及卡马西平联用的121例患儿中，有100例血药浓度低于50 μg/mL，苯巴比妥、苯妥英钠和卡马西平可明显降低丙戊酸钠的血药浓度；而与拉莫三嗪联用的88例次患儿中，有54例次(61.37%)血药浓度高于100 μg/mL，显示拉莫三嗪明显升高丙戊酸钠的血药浓度。由表4可以看出，服用丙戊酸钠缓释片和糖浆剂的患儿，血药浓度在有效范围内的构成比明显高于服用普通片的患儿。

4 讨论

丙戊酸钠口服吸收快而完全，生物利用度较高，半衰期为8～15 h[8]，且不良反应较轻，对各类癫疒间都有效，因而在儿童癫疒间患者中广泛应用。不良反应常见有恶心、呕吐、食欲减退，严重毒性及肝功能损害，因此，在控制癫疒间症状的前提下，应尽可能减少剂量，使血药浓度处于有效低浓度水平。而由表2可见，即使在有效血药浓度范围内，仍然有10.32%的患儿表现为无效，当血药浓度低于50 μg/mL时，对61.57%的患儿仍有效，所以给患儿使用丙戊酸钠时，不应对其有效血药浓度范围盲从。

丙戊酸钠有效血药浓度范围针对的是其服用后的谷浓度水平，而缓释片由于其血药浓度平稳，使用方便，每天只需服用1次，目前在成人及大龄儿童中广泛使用，且多为睡前服用，但在早晨采血时，所测定的浓度不是谷浓度，大多数血药浓度>100 μg/mL，此时，丙戊酸钠的有效血药浓度不适合作为参考。条件允许的患儿建议在睡前服药之前采血。或对服用丙戊酸钠缓释片的患儿另做统计学分析。

丙戊酸钠能提高苯巴比妥、苯妥英钠和拉莫三嗪等的血药浓度，有较强的肝药酶抑制作用，而苯巴比妥、苯妥英钠和卡马西平等具有肝药酶诱导作用的药物则能降低丙戊酸钠的血药浓度和抗癫疒间作用，拉莫三嗪则使丙戊酸钠的血药浓度升高。在和这些药物联用时，应充分了解药物之间的相互作用，适当调整剂量并监测血药浓度，保证其最佳的抗癫疒间效果和最小的不良反应。

丙戊酸钠与剂量有关的不良反应是可逆的。如嗜睡、共济失调、易激怒等，减量后可消失。在所有研究对象中，有72例出现不同程度的皮疹、恶心、胃部不适等一过性症状；在与拉莫三嗪联用的88例中，有5例出现过丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高的现象，通过减少用药量或停用拉莫三嗪并服用护肝药，指标恢复正常。

[1] 杨宝峰.药理学[M].第7版.北京:人民卫生出版社,2010:137.

[2] 徐叔云.中华临床药物学[M].北京:人民卫生出版社,2003:597.

[3] 杨礼超,范义凤,高捷.969例癫疒间患者丙戊酸钠血药浓度监测分析[J].中国药业,2014,23(11):44-45.

[4] 李文艳,彭梅.HPLC测定人血浆中丙戊酸钠的浓度[J].南昌大学学报(医学版),2014,54(7):22-23.

[5] 刘立丽,曾艳.丙戊酸钠血药浓度临床分析[J].实用药物与临床,2013,16(5):429-432.

[6] 梁国安,姚桂飞.小儿癫疒间丙戊酸钠血药浓度监测的临床研究[J].海峡药学,2013,25(2):248-250.

[7] 胡建英,陈志蓉.癫疒间患儿丙戊酸钠血药浓度监测结果分析[J].海峡药学,2012,24(8):243-244.

[8] 周宏灏.药理学[M].第2版.北京:科学出版社,2008:107-108.

Analysis of therapeutic drug monitoring data of sodium valproate in 3 183 cases of our hospital in 2013

ZHU Wen-bing,YANG Li-long,TANG Yong-bo,TIAN Jing,ZHANG Jing

(Department of Pharmacy,Hunan Children′s Hospital,Changsha 410007,China)

Objective To monitor the drug concentration of sodium valproate in the treatment of epilepsy,and evaluate the therapeutic effect.Methods The blood drug concentration of 3 183 epilepsy children administrated with sodium valproate was determined by HPLC.Results The serum concentration of 1 763 cases (55.39%) were within the effective serum concentration (50～100 μg/mL),the concentration of 1 262 cases (39.65%) was less than 50 μg/mL,and the concentration of 158 cases (4.96%) was higher than 100 μg/mL.Conclusion The serum concentration of sodium valproate varied greatly in epileptic patients,and the therapeutic effect and adverse reaction were closely related to the plasma concentration,therefore,the blood drug concentration should be monitored routinely.

Sodium valproate;Blood drug concentration;Therapeutic drug monitoring

2014-12-22

湖南省儿童医院药学部，长沙 410007

10.14053/j.cnki.ppcr.201508025