张桦,胡昊,吴彦

(上海交通大学医学院附属精神卫生中心八病区，上海　200030)



扩散张量磁共振在评估精神分裂症患者脑部结构连接性异常中的应用现状

张桦,胡昊,吴彦

(上海交通大学医学院附属精神卫生中心八病区，上海200030)

【摘要】精神分裂症(schizophrenia，SZ)与断裂综合征导致大脑连接的纤维破坏相关，患者的白质容量较健康人群明显减少。近年来得到发展的扩散张量磁共振成像(diffusion tensor MRI，DTMRI)作为一种无创成像技术，对微组织结构特征和白质纤维解剖等非常敏感。本文对文献中采用DTMRI为检测手段评估SZ高危者、初发SZ未治者及经治SZ患者脑部结构连接性异常的文献做一综述，旨在探讨SZ不同疾病阶段白质变化的主要模式，为临床诊疗提供参考。

【关键词】精神分裂症;白质;扩散张量磁共振;抗精神病药物

精神分裂症(schizophrenia，SZ)是一种严重的精神疾病，一般认为其发病与大脑纤维断裂综合征导致大脑连接的纤维破坏密切相关[1]，杏仁核、前扣带回及前额叶是关键结构[2]。与健康人相比，SZ患者灰质体积明显减少，但白质的变化尚无定论。目前，SZ患者白质区域异常的评价方法多是基于为灰质容量评估开发的序列和后处理算法，这可能并不是反映白质改变的最佳方法。

扩散张量磁共振成像(diffusiontensorMRI，DTMRI)技术是非侵入性的技术，对微组织结构特征如轴突密度和轴突纤维取向一致性等非常敏感。白质各向异性扩散，而DT成像的派生图可以观察各向异性的结构[3]，与脑部主要的白质纤维束的解剖结构一致。此外，结构连接的解剖可以用DT成像跟踪技术进行进一步研究，测量每个立体像素上沿不同方向水的扩散特性，在体内重建白质纤维束。一旦锁定感兴趣的白质区、白质立体像素或白质束，白质完整性就可以通过测量各向异性分数(FA)以及平均扩散率(MD)等获得[4]。

本文对近年来研究SZ高危者、初发SZ(FES)未治者及经治SZ患者DTMRI检查中所发现的结构连接性异常的文献做一综述，探讨SZ不同疾病阶段白质变化的主要特征，以期为临床诊断和治疗提供参考。

1SZ高危人群的白质异常

研究SZ的易感性，一般有两种方法：一种是以临床上有前驱症状的患者为研究对象，即临床高危策略，其中又可分为超高危者(UHR)及早发前驱症状者，UHR是指具备相关阳性临床症状的患者，早发前驱症状者则是指症状不明显而以社会职业功能下降等为表现的患者。另一种是以确诊SZ患者的无精神疾病的一级亲属为研究对象，即基因高危方法。临床上，识别易感人群对早期诊断、早期干预，从而缩短未治疗精神错乱(DUP)时限，延缓SZ发病等具有重要意义。

Hohenberg等[5]发现，与对照组相比，UHR的白质容积显著减少，DTMRI显示，其脑部长传导束如下纵束(ILF)、下额-枕束(IFOF)、上纵束(SLF)、胼胝体(CC)体部、压部、终纹、右侧内囊和外囊、上和后放射冠、扣带和大脑脚的FA值降低[6]；同时，年轻对照组的FA值随着年龄而增加，而UHR者在内侧颞部白质和ILF等区域的FA值并不随着年龄而增加，提示UHR和对照组的颞部结构白质的发育状况有所不同。Carletti等[7]发现，与FES者相比，UHR者额-颞部白质区域受累较轻，这可能是由于并非所有UHR者都会发生SZ；最终发生SZ的UHR者FA值在FES者和健康对照组之间。Peters等[8]研究发现，最终发生SZ的UHR者在双侧内囊前肢、CC、左上放射束、左上IFOF、左侧颞部白质和壳核等区域基础FA值比未发生SZ的UHR者低。这些结果提示，在临床症状发生之前，可通过DTMRI发现脑部的白质异常来筛选SZ高危人群。

SZ高危人群早期白质异常在基因高危者中也有体现。一项研究表明，SZ患者的一级亲属在SLF、ILF、IFOF、扣带和角回附近白质区域的FA值在健康者与SZ者之间[9]。最近一项利用DTMRI计算FA值的荟萃分析[10]显示，脑部正常发育过程中，SLF在青春期和成人早期最易受损，这与UHR者和SZ一级亲属SLF改变一致，提示SZ的白质异常很可能是神经发育异常所导致。大部分研究发现，UHR者前部和后部脑白质和长传导束受累，这些受累区域的FA值介于健康者和FES者之间。发生SZ的UHR者额部白质和皮质下区域基础FA值更低，这些结果在SZ一级亲属中得到复制。但发生SZ的高危患者额部白质区域FA值却有所升高，其具体机制至今仍不明朗。

总之，UHR者白质容积显著减少，主要累及脑部长传导束，其FA值较健康者下降，而最终发生SZ的患者其FA值下降更明显。

2FES未治患者的白质异常

目前文献中大部分研究对象都是已经接受治疗的SZ患者，这就使得抗精神病药的作用和治疗时间对MRI结果的影响被忽略，将FES未治患者作为研究对象，探讨其与健康人群MRI特征的差异可以解决这一问题，但目前该领域的研究很少[11]。

已有的研究结果较为公认的是FES者内囊区域FA值降低[12]。内囊是皮质脊髓束(CST)的一部分，经过基底神经节，后者富含多巴胺受体，参与抗精神病药物的应答。Cheung等[13]发现FES者中央前回下方白质FA值降低。有学者[14]报道，FES者前丘脑区域、大脑脚区域白质异常，这可能与内囊参与丘脑辐射有关，这一结果与SZ发病机制中丘脑-皮质失连接假说相符。因此，内囊的改变与SZ临床症状严重程度、临床结局均有关系，而内囊结构特别在SZ发病初期的重要作用。

FES者，甚至情感性分裂和精神错乱初次发作(FEP)者白质变化常常累及脑部其他几个区域，如胼胝体压部、膝部、体部、SLF、ILF、内囊前后肢和IFOF[15]。白质容量的减少和异常变化还出现在额叶白质深部、枕叶、颞叶、穹窿和扣带束。一项纳入8个研究(271例)的荟萃分析[16]显示，FES者或疗程短于6个月的患者右侧前扣带和海马旁白质FA值下降。Perez-Iglesias等[17]以62例FEP者为研究对象，结果表明其CC、长传导束、丘脑辐射和CST等区域FA值下降明显，在短期未治的DUP者MRI结果中同样发现这一改变。因此，特定区域白质FA值的下降是SZ早期的特征性改变。

也有学者报道了与上述特征相反的结果，Innocenti等[18]发现FES未治者在脑干、小脑、半球间连接和长传导束等区域FA值增加，MD值降低，可能反映了“结构超连接性”。Koch等[19]报道，SZ患者皮质脑桥水平FA值降低，而皮质脑桥水平最低层面和中小脑脚区域FA值最高。Cheung等[20]则发现，FA值的增高与DUP和FES未治者的阳性症状有联系。目前多认为，SA患者基底神经节深部白质等脑区域FA值增高是由神经交叉纤维丢失所致，但这一机制无法解释其他部位FA值的异常。其他可能的解释有：(1)与尸检过程中发现的SZ患者白质纤维密度增加有关；(2)γ-氨基丁酸能投射的完整度降低可能引起轴突髓鞘再生旺盛，导致MD降低和FA值升高；(3)SZ患者“超多巴胺能状态”可能引起神经元活动的“过需求”，导致无用的白质连接增加。

因此，与高危者相比，FES未治患者额部白质受累更加严重。脑部多个系统如CST、半球间连接、长传导束白质纤维、小脑-丘脑-皮质环路和边缘系统等均可记录到FA值减小。而FA值的增加主要见于CST和长传导束白质纤维，可能与更长的DUP和更严重的阳性症状有关。并且，白质容量丢失在疾病早期尤其明显。

3经治SZ者的白质异常

经治SZ患者的白质异常主要体现在SLF、ILF、IFOF、钩束、扣带、胼胝体辐射线枕部和额部、穹窿、丘脑前辐射和丘脑后辐射、内囊、外囊、额叶下部的白质和颞叶上中部的白质[15,21]。各研究结果不尽一致，可能与不同的治疗方法、病程长短以及不同的治疗效果有关。

关于抗精神病药对白质构造是否有影响，目前学术界仍有争议[22-24]。在新发SZ患者，有研究显示抗精神病药疗程越长，SLF区域FA值越低[25]。ReisMarques等[26]研究表明，无论对抗精神病药是否应答，疗程越长的患者，SLF区域FA值越高。Bartzokis等[27]研究采用不同药物治疗的SZ患者白质容量的差异，结果表明，接受利培酮治疗的患者白质容量较接受氟奋乃静治疗的患者大，提示抗精神病药物的种类可能对白质结构异常产生不同影响。

DTMRI显示经治慢性SZ患者脑部长传导束、半球间连接纤维、丘脑辐射、内囊、额部和颞部白质等区域FA值降低。然而这种异常是否与治疗直接相关目前仍然存在争议。抗精神病药治疗无应答者在钩束、穹窿、CST、内囊、外囊、CC和IFOF上部的白质异常更明显，这一点则提示白质的完整性可能参与调节SZ患者对抗精神病药的治疗应答[15,21,26]。

上述大量研究表明，不同药物、不同疗程及患者是否对治疗方法有应答均可能对其白质异常产生影响，但目前的研究存在较多争议，缺乏较有影响力的系统评价，尚无法对临床治疗进行确切指导，这可能与研究的偏倚有关。

4结论

综上所述，在SZ的不同阶段，都存在脑部白质的异常变化，UHR者与FES未治者均存在明显的白质FA值下降现象，且后者下降程度更明显，提示随着病情的严重，白质异常更加显著；而经治患者在治疗后白质FA值的变化目前尚无定论，有待临床进一步实施多中心大样本的研究证实。SZ不同阶段患者白质异常主要涉及CST、半球间连接、长传导束、小脑-丘脑-皮质环路和边缘系统。这些异常可能是由于异常的神经发育过程所致，与患者的阳性和阴性精神症状和认知损害有关。最近的图像分析研究提示脑部异常的连接性和中断的信息集成可能是SZ发病和进展的核心。因此，DTMRI作为一种研究手段，不仅可以帮助临床工作者更深入地了解SZ的发病机制，筛选高危患者，实现早诊断、早治疗；同时还可为SZ病情评估和治疗监测提供更多的参考。

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(学术编辑：刘国清，母其文)

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AdvancesofDTMRIinevaluatingabnormalbrainstructuralconnectivityofpatientswithschizophrenia

ZHANGHua,HUHao,WUYan

(The 8thWard, Shanghai Mental Health Center,School of Medicine,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200030,China)

【Abstract】The occurrence of schizophrenia (SZ) is closely associated with the damage of brain connection fiber induced by nijmegen breakage syndrome,and SZ patients have less white matter volume than healthy populations.In recent years, the advanced diffusion tensor (DT) magnetic resonance imaging (MRI),as a non-invasive imaging technique, is quite sensitive to micro-tissue structural characteristics and white matter fiber anatomy.By reviewing the literatures with abnormal brain structural connectivity of high-risk SZ patients, incipient SZ patients without treatment and treated SZ patients evaluated using DTMRI,this study aimed to explore the primary models of white matter changes of SZ patients at different disease stages so as to provide references for clinical diagnosis and treatment.

【Key words】Schizophrenia;White matter;Diffusion tensor magnetic resonance imaging;Antipsychotics

通讯作者：雷开键，E-mail:lkj600@163.com

作者简介：谭勇川(1988-)，男，四川南充人，硕士研究生，主要从事肿瘤的生物治疗及化疗研究。

收稿日期：

基金项目：宜宾市“一抓一”科技工程项目 (2012ZSF007 )2015-03-05

doi：10.3969/j.issn.1005-3697.2015.06.43

【中图分类号】

【文章编号】1005-3697(2015)06-0892-04R749.3

【文献标志码】A