陆晓晓，张占卿

(上海市公共卫生临床中心，上海 201508)

综 述

核苷(酸)类药物治疗慢性乙型肝炎肝脏组织学应答的研究现状

陆晓晓，张占卿

(上海市公共卫生临床中心，上海 201508)

慢性乙型肝炎；核苷类；组织学应答

慢性乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus，HBV)感染经历免疫耐受期、免疫激活期和免疫控制期，部分免疫控制期患者可经历免疫再激活期；其中持续存在和反复出现的不充分的免疫激活和再激活是慢性乙型肝炎(chronichepatitisB，CHB)及其相关肝硬化、肝脏失代偿发病和进展的主要机制[1]。临床试验和临床实践已经证明，干扰素-α类和核苷(酸)类药物的合理应用能够显著缓解、稳定或逆转CHB及其相关肝硬化、肝脏失代偿的疾病进程。用于评价CHB疗效的指标包括生化学指标、病毒学指标、血清学指标和肝脏组织学指标等；其中肝脏组织学指标是反映CHB疾病进程是否缓解、稳定或逆转的“金指标”，对调整和优化治疗方案、决定是否停药具有重要的参考价值。笔者对核苷(酸)类药物治疗CHB的肝脏组织学应答的研究现状进行综述。

1 拉米夫定治疗CHB的肝脏组织学应答

早期一些临床试验的肝脏组织学资料显示，与安慰剂组相比，CHB患者在拉米夫定治疗1年后，其肝脏炎症活动度显著下降，纤维化进展显著延缓[2-4]；而且在拉米夫定治疗1年后，肝星状细胞激活标志物的表达显著下调，胶原合成显著减少[5]。一项基于3项临床试验的meta分析结果指出，与安慰剂组相比，在拉米夫定治疗1年后，CHB相关肝硬化的进展也显著延缓[6]。

Dienstag等[7]报道了63例HBeAg阳性患者在拉米夫定治疗前、治疗1年末和2年末的肝脏Knodell HAI炎症坏死评分和肝纤维化评分的变化。根据对HBV rtM204V/I变异动态监测的结果，63例患者被分为4组：rtM204V/I阴性组22例，rtM204V/I阳性<1年组9例，rtM204V/I阳性1～2年组10例，rtM204V/I阳性>2年组22例。治疗1年末和2年末，4组Knodell HAI炎症坏死评分及rtM204V/I阴性组、rtM204V/I阳性<1年组、rtM204V/I阳性>2年组的Knodell HAI炎症坏死评分均显著减少。以Knodell HAI炎症坏死评分减少2分为标准，治疗1年末和2年末的肝脏组织学总体改善率为57%和56%，其中rtM204V/I阴性组、rtM204V/I阳性<1年组、rtM204V/I阳性1～2年组、rtM204V/I阳性>2年组的肝脏组织学改善率分别为77%，67%，30%，45%和77%，56%，50%，36%；以Knodell HAI炎症坏死评分增加或减少≤1分为标准，治疗1年末和2年末的肝脏组织学总体稳定率为38%和33%，其中rtM204V/I阴性组、rtM204V/I阳性<1年组、rtM204V/I阳性1～2年组、rtM204V/I阳性>2年组的肝脏组织学稳定率分别为23%，33%，50%，50%和18%，22%，40%，50%；以Knodell HAI炎症坏死评分增加≥2分为标准，治疗1年末和2年末的肝脏组织学总体恶化率为5%和11%，其中rtM204V/I阴性组、rtM204V/I阳性<1年组、rtM204V/I阳性1～2年组、rtM204V/I阳性>2年组的肝脏组织学总体恶化率分别为0，0，20%，5%和5%，22%，10%，14%。63例患者中，分别有19例和11例患者属于桥接样纤维化(纤维化评分=3)和肝硬化(纤维化评分=4)。以肝脏纤维化评分减少≥1分为标准，治疗2年末肝纤维化和肝硬化逆转率分别为63%和73%，其中rtM204V/I阴性组、rtM204V/I阳性<1年组、rtM204V/I阳性1～2年组、rtM204V/I阳性>2年组的纤维化和肝硬化逆转率分别为83%，50%，50%，56%和67%，67%，67%，100%。63例患者中，33例患者没有桥接样纤维化，其中3例(9%)进展为桥接样纤维化，均属于rtM204V/I阳性>2年组。提示HBeAg阳性的大多数患者在拉米夫定治疗1年末和2年末显示组织学改善或稳定，但rtM204V/I阴性患者的组织学改善或稳定率高于rtM204V/I阳性患者；多数有桥接样纤维化和肝硬化的患者在拉米夫定治疗2年末桥接样纤维化和肝硬化会获得逆转，但rtM204V/I阴性组的逆转率高于rtM204V/I阳性患者。

Rizzetto等[8]观察了48例HBeAg阴性患者在拉米夫定治疗前、治疗1年末和2年末的肝脏Knodell HAI炎症坏死评分和肝纤维化评分的变化。治疗前，48例患者中无肝硬化(纤维化评分≤3分)和有肝硬化(纤维化评分=4分)的患者分别为42例和6例，无桥接样纤维化(纤维化评分<3分)和有桥接样纤维化(纤维化评分=3分)分别为24例和8例。肝脏组织学改善、稳定、恶化分别被定义为拉米夫定治疗1年末或2年末Knodell HAI炎症坏死评分减少≥2、增加或减少≤1、增加2。48例患者中，共有19例在拉米夫定治疗1年末进行了肝活检，其中治疗1年末未发生和已发生rtM204V/I变异的患者分别有9例和10例。9例未发生rtM204V/I变异的患者中，肝脏组织学改善率、稳定、恶化率分别为67%，33%，0；10例已发生rtM204V/I变异的患者中，肝脏组织学改善率、稳定、恶化率分别为30%，70%，0。所有48例患者在拉米夫定治疗2年末均进行了肝活检，其中治疗1年末或2年末未发生和已发生rtM204V/I变异的患者分别有22例和26例。治疗2年末，未发生和已发生rtM204V/I变异患者的肝脏组织学改善率、稳定、恶化率分别为64%，32%，5%和15%，54%，31%。患者42例无肝硬化患者中，没有一例进展为肝硬化，其中22例发生了rtM204V/I变异；6例肝硬化患者中，3例(50%)实现了肝硬化不可辨认，他们均发生了rtM204V/I变异；24例无桥接样纤维化的患者中，4例(17%)进展到了桥接样纤维化，他们均发生了rtM204V/I变异；18例有桥接样纤维化的患者中，8例(44%)实现了桥接样纤维化逆转，其中2例发生了rtM204V/I变异。说明HBeAg阴性的大多数患者在拉米夫定治疗1年末和2年末显示组织学改善或稳定，但未发生rtM204V/I变异的患者的组织学改善或稳定率高于已发生rtM204V/I变异的患者；部分有桥接样纤维化和肝硬化的患者在拉米夫定治疗2年末桥接样纤维化和肝硬化会发生逆转。

2 阿德福韦酯治疗CHB的肝脏组织学应答

Marcellin等[9]组织的一项多中心、随机、安慰剂对照临床试验，评价了HBeAg阳性CHB患者接受阿德福韦酯治疗的组织学变化。511例患者分为阿德福韦酯30 mg治疗组173例、阿德福韦酯10 mg治疗组171例和安慰剂治疗组167例，治疗时间为48周。主要疗效评价指标为肝脏组织学改善。肝脏组织学改善被定义为Knodell炎症坏死评分减少≥2分且不伴有Knodell纤维化评分增加。阿德福韦酯30 mg治疗组、阿德福韦酯10 mg治疗组和安慰剂治疗组中有可用基线肝活检标本的患者分别为165例、168例和161例，其基线Knodell HAI分别为(9.55±3.33)分、(9.01±3.33)分和(9.65±3.45)分，中位Knodell HAI分别为10.0分、9.5分、10.0分；其中炎症坏死评分分别为(7.84±2.82)分、(7.37±2.75)分和(7.83±2.89)分，中位评分分别为8.0分、7.0分、8.0分，纤维化评分分别为(1.71±1.06)分、(1.64±1.09)分和(1.83±1.12)分，中位评分分别为1.0分、1.0分、1.0分。治疗48周后，分别有20例、18例、15例肝脏组织学数据缺失或不可用；肝脏组织学改善率和未改善率分别为59%，28%；53%，36%；25%，65%；与安慰剂治疗组相比，阿德福韦酯30 mg治疗组、10 mg治疗组肝脏组织学改善的相对危险度分别为2.3[95%CI(1.7，3.1)]、2.1[95%CI(1.5，2.8)]。接受阿德福韦酯30 mg治疗组、阿德福韦酯10 mg治疗组和安慰剂治疗组中有可用基线与治疗终点匹配的肝活检标本的患者分别为145例、150例和146例，治疗48周后，其Knodell炎症坏死评分分别为(-3.17±3.30)分，(-2.58±3.22)分和(-0.16±3.06)分，中位变幅分别为-3分，-2分和0分；Knodell纤维化评分的变幅分别为(-0.32±0.80)分，(-0.18±0.84)分和(-0.01±0.86)分，中位变幅分别为0分，0分和0分。根据广义关联Cochrone-Mantel-Haenzel检验(general-association Cochrone-Mantel-Haenzel statistic)，与安慰剂治疗组相比，2个阿德福韦酯治疗组Knodell炎症坏死评分的变幅差异均有统计学意义，阿德福韦酯30 mg治疗组Knodell纤维化评分的变幅差异有统计学意义，而阿德福韦酯10 mg治疗组的变幅差异无统计学意义。提示阿德福韦酯10 mg治疗48周可获得HBeAg阳性患者Knodell HAI的显著改善，主要表现为炎症坏死评分而非纤维化评分的显著减少。

在后续的研究中[10]，有65例原来接受阿德福韦酯10 mg治疗患者进入了5年的长期观察，但第2年因血清转换、不良反应等原因，有中位持续时间为31.2(4.1～43.7)周的错误药物分配期及中位时间为16(3.1～43.7)周的治疗中断期，最后有42例患者完成了240周的治疗，其中15例患者接受了二次肝穿，结果显示Knodell炎症坏死评分中位变幅为-4分，而Ishak纤维化评分中位变幅为-1.0分，组织学改善率为60%；第1年的组织学改善率为53%，后4年的组织学改善率为53%，两个阶段都有组织学改善者4例。Knodell炎症坏死评分恶化的患者有2例，Knodell炎症坏死评分和纤维化评分均变差的患者有1例。说明HBeAg阳性患者接受阿德福韦酯治疗时间延长后能获得更为显著的组织学效益，并且多数患者纤维化评分均有所改善。

Hadziyannis等[11]组织的一项多中心、随机、安慰剂对照临床试验，评价了HBeAg阴性CHB患者接受阿德福韦酯治疗的组织学变化。184例的HBeAg阴性患者按2∶1比例分别进入阿德福韦酯10 mg治疗组(123例)或安慰剂治疗组(61例)，治疗时间为48周。接受阿德福韦酯10 mg和安慰剂治疗的患者中，有可用基线肝活检标本的患者分别为121例和57例，其基线Knodell HAI分别为(9.6±3.3)分和(8.9±3.4)分，中位Knodell HAI分别为10和9；其中炎症坏死评分分别为(7.7±2.7)分和(7.1±2.7)分，中位评分分别为8分和7分，纤维化评分分别为(1.9±1.2)分和(1.8±1.1)分，中位评分分别为1分和1分；肝硬化的比例分别为11%和10%。治疗48周后，阿德福韦酯10 mg治疗组和安慰剂治疗组肝脏组织学改善率分别为64%和33%，两者之间的差异有统计学意义；阿德福韦酯10 mg治疗组和安慰剂治疗组分别有9例和2例肝脏组织学数据缺失或不可用，有可用基线与治疗终点相配的肝活检标本的患者分别为112例和55例，治疗48周后，其Knodell炎症坏死评分变幅分别为(-3.4±2.9)分和(-0.3±3.2)分，中位变幅分别为-3分和0分；Knodell纤维化评分变幅分别为(-0.3±0.7)分和(-0.1±0.9)分，中位变幅分别为0分和0分。根据Wilcoxon秩和检验，治疗48周后2组Knodell炎症坏死评分和纤维化评分比较差异均有统计学意义。提示阿德福韦酯10 mg治疗48周可使HBeAg阴性患者炎症坏死评分和纤维化评分显著减少。

在后续的研究中[12-13]，阿德福韦酯治疗患者中79例继续服用阿德福韦酯，40例转为安慰剂治疗，而安慰剂组中的60例患者转为阿德福韦酯治疗，共进行了长达240周研究。治疗96周时对47例患者进行肝脏活检，持续阿德福韦酯治疗患者在48，96周的Knodell评分平均变幅分别为-4.4分和-4.7分，安慰剂转为阿德福韦酯治疗患者平均变幅分别为+0.9分和-2.4分，而阿德福韦酯转为安慰剂治疗患者平均变幅分别为-4.3分和+1.4分。96周末，持续阿德福韦酯治疗组的Knodell炎症活动评分改善、稳定、恶化的比例分别为89%、11%、0，安慰剂转为阿德福韦酯治疗组分别为70%、10%、20%，阿德福韦酯转为安慰剂治疗组分别为50%、25%、25%；96周末的Ishak纤维化评分降幅为(0.63±1.07)分，中位降幅为1分，与阿德福韦酯转为安慰剂组之间的差异有统计学意义。提示HBeAg阴性患者延长阿德福韦酯治疗时间可能得到更显著的组织学改善，而阿德福韦酯治疗终止可能会失去已获得的组织学效益。该研究有125例患者持续至240周，其中有肝活检的患者46例。治疗192周和240周的Knodell炎症坏死评分改善率分别为86%和83%，Ishak纤维化评分改善率分别为73%和75%，而Knodell炎症坏死评分的中位变幅分别为-4.5分和-5分，Ishak纤维化评分的中位变幅均为-1.0分。Ishak评分减少1分以上的患者比例，治疗48周为35%，治疗192周(安慰剂转为阿德福韦酯治疗组)为55%(12/22)，治疗240周(持续阿德福韦酯治疗组)的为71%。7例(58%)治疗前有桥状纤维化或肝硬化的Ishak评分改善2分以上，3例(75%)治疗前有肝硬化的改善4分。提示HBeAg阴性患者阿德福韦酯的延长治疗能获得更显著的纤维化改善，甚至能逆转肝硬化。

3 恩替卡韦治疗CHB的肝脏组织学应答

Chang等[14]进行的一项多中心、随机对照临床试验，对比评价了恩替卡韦和拉米夫定治疗HBeAg阳性CHB患者52周的组织学变化。患者随机被分配入恩替卡韦0.5 mg治疗组(354例)或拉米夫定100 mg治疗组(355例)，分别有340例恩替卡韦治疗患者和321例拉米夫定治疗患者完成了52周治疗。在48周，对治疗前Knodell炎症坏死评分为2分以上的2组各314例患者进行了二次肝活检。恩替卡韦治疗组和拉米夫定治疗组治疗前的Knodell炎症坏死平均评分分别为8.2分、8.1分，48周时平均评分分别为4.4分、4.6分。恩替卡韦治疗组和拉米夫定治疗组的组织学改善率分别是72%，62%，两者之间的差异有统计学意义；无改善率分别为21%，24%。Ishak纤维化评分改善发生率分别为39%，35%，两者之间的差异无统计学意义；Ishak纤维化评分恶化的发生率分别为8%，10%。Lai等[15]进行的一项多中心、随机对照临床试验对比评价了恩替卡韦和拉米夫定治疗HBeAg阴性CHB患者52周的组织学变化。患者随机纳入恩替卡韦0.5 mg治疗组(325例)或拉米夫定100 mg治疗组(313例)，分别有311例恩替卡韦治疗患者和296例拉米夫定治疗患者完成了52周治疗。在48周，对治疗前Knodell炎症坏死评分为2分以上的恩替卡韦治疗组和拉米夫定治疗组各296例和287例患者进行了二次肝活检。恩替卡韦治疗组和拉米夫定治疗组Knodell炎症坏死平均评分，治疗前分别为8.1分、7.8分，治疗后分别为4.2分、4.6分。恩替卡韦治疗组和拉米夫定治疗组的组织学改善率分别是70%、61%，两者之间的差异有统计学意义；无改善率分别为19%、26%。Ishak纤维化评分改善率分别为36%，38%，两者之间的差异无统计学意义。说明无论HBeAg阳性和阴性患者，恩替卡韦和拉米夫定治疗48周均可获得显著的组织学改善；虽然恩替卡韦组的组织学改善率显著高于拉米夫定组，但纤维化改善率则相似于拉米夫定组。

徐严等[16]观察了104例乙型肝炎肝硬化(包括代偿期和失代偿期)患者接受恩替卡韦治疗96周的疗效，其中37例患者具有治疗前后匹配的肝活检标本。104例患者治疗前Child-Pugh评分：Child-Pugh A级患者3l例，B级患者52例，C级21例；治疗96周后，Child-Pugh C级患者有9.5%出现疾病进展， B级患者有1.9%出现疾病进展，Child-Pugh A级患者未出现疾病进展。37例患者肝组织Knodell HAI评分均有不同程度下降，肝脏组织学改善率，Child-Pugh A级为81.0%，B级66.7%，C级为42.9%。治疗前血清HBV DNA载量与Knodell HAI呈显著正相关，治疗后血清HBV DNA载量的降幅与Knodell HAI的降幅呈显著正相关。提示血清HBV DNA载量是影响乙型肝炎肝硬化进展的一个重要因素，抗病毒治疗能够延缓乙型肝炎肝硬化的进展；恩替卡韦抗病毒治疗越早，肝脏组织学改善的频率越高，疾病进展的机会越小。

Chang等[17]对恩替卡韦Ⅲ期临床研究中的69例患者进行了长期开放性治疗的疗效观察，但恩替卡韦剂量改为1.0 mg，其中基线Knodell HAI评分≥2分且有可用的长期治疗后肝组织标本的患者57例，89%的患者进行长期治疗的早期联合拉米夫定，其联合治疗中位时间为29周。57例患者的基线平均Knodell HAI和Ishak纤维化评分分别为为8.0分和2.4分，与其来源的Ⅲ期临床试验的总体基线平均Knodell HAI评分和Ishak纤维化评分相比差异无统计学意义，其中10例(18%)患者Ishak纤维化评分≥4分，平均治疗时间为6年(3～7年)。结果显示，第1年的组织学改善率为73%，长期治疗后组织学改善率为96%；第1年的Knodell炎症坏死评分平均变幅为-3.39分，长期治疗后平均变幅为-6.37分；Ishak纤维化评分减少1分以上的患者比例第1年为32%，长期治疗后为88%(50/57)；第1年的Ishak纤维化评分平均减少0.2分，长期治疗后平均减少1.53分；基线Knodell炎症坏死评分≥4分的患者，第1年减为≤3分的患者比例为22%，长期治疗减为≤3分的患者比例为75%；基线Ishak纤维化评分≥2分的患者占72%，长期治疗后评分均减为1分或0分；但有1例Ishak纤维化评分从基线时的1分，在长期治疗后增长为2分，而其Knodell炎症坏死评分有所改善，从基线时3分减少为1分，且该患者在第二次肝穿时HBV DNA不可测且ALT正常；10例治疗前为进展期纤维化或肝硬化的患者(Ishak纤维化评分≥4分)，长期治疗后所有患者的Ishak纤维化评分减少至少1分，平均减少1.5分；4例治疗前有肝硬化者(Ishak纤维化评分≥5)，所有患者的Ishak纤维化评分均有改善，平均减少3分；有1例治疗前Ishak评分为6分的患者，48周时评分未变，到268周评分为2分。提示尽管恩替卡韦治疗第1年大部分患者组织学得到改善，但是只有少部分患者的纤维化得到改善，恩替卡韦长期治疗能使初始治疗的HBeAg阳性和阴性的CHB患者的组织学和纤维化水平均得到明显改善，甚至逆转肝硬化，并且组织学和纤维化改善程度显著高于治疗1年。

4 替比夫定治疗CHB的肝脏组织学应答

Lai等[18]组织的一项多中心随机、双盲对照试验中，患者按1∶1随机分成替比夫定治疗组(680例)和拉米夫定治疗组(687例)，其中有18例替比夫定治疗患者和32例拉米夫定治疗患者因治疗不良反应、疾病进展、未见明显效果而在52周前退出了试验。替比夫定(458例)和拉米夫定(463例)治疗的HBeAg阳性患者的基线平均Knodell HAI评分分别为8.9分和9.0分，平均Knodell炎症坏死评分分别为7.4分和7.3分，平均Ishak纤维化评分分别为2.1分和2.2分；替比夫定(222例)和拉米夫定(224例)治疗的HBeAg阴性患者的基线平均Knodell HAI评分分别为9.0分、9.6分，平均Knodell炎症坏死评分分别为7.3分和7.6分，平均Ishak纤维化评分分别为2.3分和2.5分。治疗52周末，替比夫定和拉米夫定治疗的HBeAg阳性患者的组织学改善率分别为64.7%和56.3%，两者之间的差异有统计学意义；HBeAg阴性患者分别为66.6%和66.0%，两者之间的差异无统计学意义。替比夫定和拉米夫定治疗的HBeAg阳性患者组的Knodell HAI评分分别平均改善3.92分和3.64分，两者之间的差异无统计学意义；替比夫定、拉米夫定治疗HBeAg阴性患者组分别平均改善3.85分和3.73分，两者之间的差异无统计学意义。基线为桥状纤维化或肝硬化(Ishak纤维化评分为4～6分)的HBeAg阳性患者，替比夫定和拉米夫定治疗后Ishak纤维化评分降至0～3分的发生率分别为68%和61%，两者之间的差异无统计学意义；HBeAg阴性患者分别为59%和46%，两者之间的差异无统计学意义。基线Ishak纤维化评分为0～3分的患者，替比夫定和拉米夫定治疗后纤维化进展Ishak纤维化评分>3分的发生率，无论HBeAg阳性还是HBeAg阴性患者均只有1%。提示替比夫定治疗HBeAg阳性患者1年后的组织学改善率显著高于拉米夫定，但替比夫定治疗HBeAg阴性患者1年后的组织学改善率与拉米夫定比较差异无统计学意义。

Hou等[19]观察了替比夫定和拉米夫定序贯替比夫定治疗的60例获得持续充分病毒学应答(血清HBV DNA<300 copies/mL)患者的5年肝脏组织学变化。其中41例HBeAg阳性，19例HBeAg阴性；35例连续使用替比夫定治疗，25例在拉米夫定治疗2年后转为替比夫定治疗。60例患者的基线血清HBV DNA载量为(8.5±1.7)log10copies/mL，Knodell炎症坏死评分为(7.3±3.1)分，Ishak纤维化评分为(2.2±1.2)分。5年后，Knodell炎症坏死评分≤3分的患者比例为98%，Ishak纤维化评分≤1分的患者比例为85%；Knodell HAI评分的降幅为(6.0±3.0)分，Ishak纤维化评分的降幅为(1.3±1.2)分。基线表现为桥接纤维化或肝硬化(Ishak纤维化评分为4～6分)的患者有6例，5年后其Ishak纤维化评分的中位值为3.0分。提示替比夫定或拉米夫定序贯替比夫定治疗获得长期持续充分病毒学应答的患者，绝大多数患者能获得显著的肝脏组织学改善，并且能使多数存在代偿期进展期或肝硬化的患者的纤维化得到逆转。

5 替诺福韦酯治疗CHB的肝脏组织学应答

Marcellin等[20]组织的一项多中心随机、双盲对照试验中，HBeAg阴性患者按2∶1随机分成替诺福韦酯治疗组(250例)和阿德福韦酯治疗组(125例)，HBeAg阳性患者按2∶1随机分成替诺福韦酯组(176例)和阿德福韦酯组(90例)。替诺福韦酯和阿德福韦酯治疗HBeAg阳性患者的基线Knodell炎症坏死评分分别为(8.3±2.14)分和(8.3±2.27)分，Knodell纤维化评分分别为(2.3±1.23)分和(2.4±1.19)分；HBeAg阴性患者的基线Knodell炎症坏死评分为(7.8±2.44)分和(7.9±2.18)分，Knodell纤维化评分分别为(2.3±1.21)分和(2.4±1.23)分。治疗48周后，达到初始治疗终点即同时满足HBV DNA<400 copies/mL且组织学改善，替诺福韦酯和阿德福韦酯治疗的HBeAg阳性患者分别为66%和12%，HBeAg阴性患者分别为71%和49%，两者之间的差异均有统计学意义。不考虑病毒学应答，治疗48周后，替诺福韦酯和阿德福韦酯治疗组的组织学改善率，HBeAg阳性患者分别为74%和68%，HBeAg阴性患者分别为72%和69%，两者之间的差异均无统计学意义；其中Knodell炎症坏死评分减少的发生率HBeAg阳性患者分别为78%和71%，HBeAg阴性患者分别为78%和74%，两者之间的差异均无统计学意义；Knodell纤维化评分减少的发生率，HBeAg阳性患者分别为2%(3/176)和3%，HBeAg阴性患者分别为6%(16/250)和9%，两者之间的差异均无统计学意义。提示替诺福韦酯治疗1年后，HBeAg阳性和HBeAg阴性患者均有显著的组织学改善，但2组组织学改善率比较差异无统计学意义。

6 小结与展望

有限的临床研究显示，CHB患者接受核苷(酸)类药物的长期抗病毒治疗，通过持续抑制HBV复制，能有效缓解肝脏炎症和延缓、稳定甚至逆转肝纤维化。基于肝脏组织学改善特别是肝纤维化逆转的HBV受抑程度和受抑时间是对调整和优化治疗方案、决定是否停药的关键因素。

早期一些研究指出，核苷(酸)类药物对HBV复制的抑制程度与肝脏组织学改善程度呈显著正相关[21]；虽然相关的临床研究已经显示将HBV DNA载量持续控制到不可检测水平有助于肝脏组织学改善，但能够获得包括炎症活动的减轻和纤维化逆转的肝脏组织学改善的血清HBV DNA载量的最佳域值尚未被确定。

根据目前的研究资料，核苷(酸)类药物抗病毒治疗1年能够使多数CHB患者肝脏炎症活动度有所减轻，但只能使少数患者肝脏纤维化得以逆转；治疗2年能够使多数CHB患者肝脏炎症活动度有所减轻并伴随肝脏纤维化得以逆转，但样本数量较小，需要通过扩大样本数量来进一步证实。治疗4～5年能够使绝大多数CHB患者肝脏炎症活动度有所减轻并伴随肝脏纤维化得以逆转。确定能够获得纤维化逆转的最佳疗程还需要进一步的研究。

[1] 张占卿，张志勇.慢性乙型肝炎的疾病状态评估[J/CD].中华临床医师杂志：电子版,2012,6(20):6195-6198

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张占卿，E-mail:doctorzzqsphc@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.09.041

R512.62

A

1008-8849(2015)09-1016-05

2014-03-25