钱 斐，王 威，孟月兰

(扬州市药品检验所，扬州 225009)



复方氨酚烷胺胶囊中三种主要成分的均匀度探索比较

钱 斐，王 威，孟月兰

(扬州市药品检验所，扬州 225009)

目的：建立并考查复方氨酚烷胺胶囊中对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏及咖啡因3个组分的均匀度。方法：采用HPLC法同时测定3个组分，并将结果进行相关参数的分析。结果：其中三个厂家的含量均匀度不符合规定，产品之间方差分析均存在极显著性差异(P<0.01)。结论：产品中标示含量较低的成分，容易存在含量均匀度不合格问题；各厂家生产环境和工艺不同，产品之间的内在质量也存在差异。

复方氨酚烷胺胶囊，含量均匀度，对乙酰氨基酚，马来酸氯苯那敏，咖啡因

复方氨酚烷胺胶囊为抗感冒药，是企业生产最多、市场销售最广泛的非处方(OTC)抗感冒药复方制剂，其质量标准收载于《卫生部药品标准》化学药品及制剂第五册[1]。该质量标准中分别采用容量滴定法测定对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺的含量，而未测定马来酸氯苯那敏和咖啡因的含量；另质量标准中亦无含量均匀度检查项，对处方中药物每粒的含量均匀性不能实施监控。尤其是马来酸氯苯那敏和咖啡因，每粒剂量为2 mg和15 mg，均属于小剂量，按有关规定[2]应建立含量均匀度检查项。本文参照有关文献[6，7],采用高效液相色谱法同时测定该制剂中对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和咖啡因三成分的含量，并在此基础上建立了含量均匀度检查方法，同时进行了比较，考查5个生产企业上述3组分的含量均匀度情况。实验结果表明，本文的方法简便，专属性强，重复性好，可用于该制剂的质量控制；同时表明生产工艺不同，产品的均匀性存在显著性差异。

1 仪器与试药

美国Waters高效液相色谱仪(包括Waters2695型泵，2996二极管阵列-紫外检测器，Empower色谱工作站公司)；METTLER TOLEDO AG135电子分析天平；量瓶和移液管均经过检定和校正。对乙酰氨基酚对照品(批号100018-200408，含量100.0%)、马来酸氯苯那敏对照品(批号100047-200606，含量99.7%)、咖啡因对照品(批号171215-200608，含量100.0%)均购自中国药品生物制品检定所；复方氨酚烷胺胶囊[市售品：A企业(批号131211)；B企业(批号131102)；C企业(批号130701)；D企业(批号14010103)；E企业(批号140101)]；甲醇为色谱纯，水为纯化水，其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 色谱条件 色谱柱：Alltima C18(4.6 mm×150 mm，5 μm)；流动相：甲醇-0.05 mol/L KH2PO4(用磷酸调节pH至3.0)-三乙胺(20∶80∶0.02)；流速：1.0 ml/min；柱温：30 ℃；检测波长：216 nm，进样量：20 μl。 各组分的分离度均符合要求。

2.2 含量测定

2.2.1 溶液制备

2.2.1.1 对照品溶液的制备 分别精密称取在105 ℃干燥至恒重的对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏及咖啡因对照品125.05、9.75和30.37 mg，分别置100 ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度。作为单一对照品储备液。分别精密量取上述对照品储备液20、2 和5 ml置同一100 ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液。

2.2.1.2 供试品溶液的制备 取本品20粒，倾出内容物，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于对乙酰氨基酚25 mg)，置100 ml量瓶中，加流动相适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

2.2.1.3 阴性对照溶液的制备 按处方工艺，取对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、咖啡因以外的其他药物制成阴性对照样品。精密称取阴性对照样品适量，按供试品溶液的制备方法操作，制得阴性对照溶液。分别精密吸取对照品溶液、供试品溶液和阴性对照溶液进样，按“2.1”项下色谱条件分析，结果见图1。

1.马来酸氯苯那敏 2.对乙酰氨基酚 3.咖啡因

2.2.2 方法学验证[6，7]结果对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和咖啡因分别在2.50～250.10、0.20～19.50和0.61～60.74 μg/ml浓度范围内线性关系良好，回归方程分别为：Y=30 762X+63.79(r=1.000 0)、Y=39 597X+1 540.5(r=1.000 0)、Y=78 432X-40 984(r=0.999 9)；3个组分6次进样的精密度，RSD分别为0.09%、0.42%和0.84%；供试品溶液在室温条件下24 h内分5次测定其稳定性，RSD分别为0.16%、0.59%和0.48%；取同一批样品同法制备6份供试品溶液进行重复性试验，RSD分别为0.71%、1.54%和0.93%，均小于2.0%；取已知含量的样品共9份，制成

一定浓度的溶液，分成3组，每组分别精密加入3种单一对照品溶液制成高、中、低3种浓度的混合溶液，进行加样回收试验，测得对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、咖啡因的平均回收率分别为101.31%、101.64%和100.94%，RSD分别为0.72%、2.29%和0.61%。

2.2.3 样品含量测定 取本品20粒，倾出内容物，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于对乙酰氨基酚25 mg)，置100 ml量瓶中，加流动相适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，进样，记录峰面积，按外标法计算对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、咖啡因的含量。同时按原标准[1]收载的方法测定对乙酰氨基酚的含量，两种方法测定组分对乙酰氨基酚的含量结果基本相同。见表1。

表1 样品含量测定结果(n=2)

2.3 含量均匀度测定

2.3.1 测定方法与结果 参照文献[2]操作，随机取样品10粒，除去胶囊壳，内容物分别置10只100 ml量瓶中，加水振摇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过。精密量取续滤液5 ml，置50 ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀。进样，按外标法分别计算每粒以标示量为100的相对含量X，并求其平均值X和标准差S以及标示量与均值之差A，计算A+1.8S[3]。结果见表2-表4。C企业A+S=18.7，D企业A+S=41.1，批号130701和14010103样品的马来酸氯苯那敏含量均匀度不符合规定。E企业A+S=10.5，另取20粒复测，以前后30粒计算结果符合规定。E企业A+S=17.4，批号140101样品的咖啡因含量均匀度不符合规定。

2.3.2 均匀度分布 各组分含量均匀度分布图，见图2。

1.A企业 2.B企业 3.C企业 4.D企业 5.E企业

2.3.3 方差分析 按表2-表4数据，求算各厂家3组分的组间、组内离差平方和[4，5]，方差分析结果见表5。表5可见，各家产品之间的马来酸氯苯那敏、咖啡因和对乙酰氨基酚的含量均匀度均存在着极显著性差异(P<0.01)。

表2 马来酸氯苯那敏含量均匀度

表3 对乙酰氨基酚含量均匀度

表4 咖啡因含量均匀度

表5 不同厂家3组分的方差分析

3 讨论

3.1 本品中除马来酸氯苯那敏、咖啡因和对乙酰氨基酚3组分以外的其他组分及辅料，对本实验无干扰，本文阴性对照图谱已有显示。其中的人工牛黄和盐酸金刚烷胺两种组分也为主要成分，其质量考查有待进一步探索。

3.2 样品中3个组分的加样回收率均较理想，其中对乙酰氨基酚含量测定，与按原标准[1]收载的含量测定方法进行过比较，结果一致。说明此检测方法可靠，可用于该制剂的含量及含量均匀度的测定，并且简单方便。

3.3 本实验对五个代表性生产企业的复方氨酚烷胺胶囊进行含量均匀度测定，五家样品的对乙酰氨基酚成分均符合规定；有一家产品的咖啡因成分A+S>15.0，不符合规定；马来酸氯苯那敏成分有两家A+S>15.0，不符合规定，有一家A+1.8S>15.0，A+S<15.0，另取20粒复试，30粒总计A+1.45S<15.0，判为符合规定。对五家样品的含量测定结果绘制成均匀度分布图，很显然均匀度不符合规定的样品，问题主要在含量与标示量之间的差值偏大，S值还不是主要原因。由此分析在生产过程中，剂量越小的成分越要注意投料的精确性。同时进一步表明标准[2]规定“每粒标示量不大于25 mg的组分，应检查含量均匀度”的必要性。因此，建议该制剂标准，增加马来酸氯苯那敏和咖啡因的含量测定和含量均匀度检查。

3.4 本文以每粒测得的标示量含量进行方差分析，对5个生产企业的产品进行均匀度探索比较，结果样品中的咖啡因、马来酸氯苯那敏和对乙酰氨基酚成分的均匀度均存在极显著性差异(P<0.01)。说明不同的生产环境和工艺，影响着产品的内在质量。因此，生产企业应严格按GMP要求生产管理，以确保质量稳定。

1 卫生部药品标准[S].二部.第五册.1996：60-61

2 中国药典[S].二部.2010：附录88

3 陶巧凤. 含量均匀度检查方法的比较与评价[J]. 中国药品标准, 2005，6(4)：32-34

4 罗旭,王玺.含量均匀度检查法统计特性的探讨——速效感冒胶囊中扑尔敏含量均匀度的检查[J].药物分析杂志,1990,10(3):142-145

5 罗旭,王玺,陶巧凤.减免随机性方法误差对含量均匀度检查的影响[J].药学学报,1989，24(9):697-701

6 尹萌，孟月兰，徐力.复方氨酚烷胺胶囊中3种主要成分的溶出度比较[J].现代应用药学，2011,28(8)：768-770

7 钱斐，李倚云，孟月兰.AV值比较不同厂家复方氨酚烷胺胶囊的体外溶出差异[J].实用临床医药杂志，2014,18(1):15-18

2015-04-14

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