张伏龙

(江苏省洪泽县人民医院，江苏 洪泽 223100)

他汀类药物的临床应用研究进展

张伏龙

(江苏省洪泽县人民医院，江苏 洪泽 223100)

低密度脂蛋白胆固醇；他汀类药物；HMG-COA还原酶抑制剂

他汀类药物可以分成真菌衍生物、真菌衍生物分离提纯和人工合成3类。随着医学技术的发展，人工合成他汀类药物越来越广泛，工艺趋于娴熟，成为主要的临床应用他汀类药物，其主要作用机制为抑制胆固醇合成羟甲基戊二酰辅酶(HMG-COA)还原酶，达到减少细胞内胆固醇的目的，还包括调节低密度脂蛋白胆固醇水平，降低循环但中的低密度脂蛋白胆固醇水平[1]。大量研究证实，他汀类药物可以降低心血管事件的风险，降低病死率，此外他汀类药物还具有多效性以及抗炎性，同样利于降低心血管事件风险[2-3]。但目前他汀类药物的多效性是否具有意义，仍是临床研究中探讨的重点。

1 他汀类药物的有效与安全性分析

1.1他汀类药物的安全性 大量研究发现，他汀类药物可以明显地降低心血管主要事件的病死率[4-5]，相关报道为20%[6]。且最为重要的是，他汀类药物无致癌或者致死风险。对于主要的心血管事件，包括非致命与致命性中风复合终点，以及其他因素所造成的病死率均可以通过使用他汀类药物而得到降低。同时使用他汀类药物，也未发现会增加血性卒中的危险，他汀类药物不会增加肌酸激酶，横纹肌溶解发生率也不会升高，但肝酶却有增加迹象，也会增加糖尿病的患病率，因此仍旧需要考虑到使用他汀类药物的安全性，尤其是潜在的药物相互作用，必须要予以重视。

1.2他汀类药物的有效性分析

1.2.1在糖尿病患者中的应用情况 在一项研究中，选择了约20 000例糖尿病患者，其中多数为2型糖尿病患者，予以他汀类药物干预治疗的亚组进行分析，其中近乎20%患者的依从性较好，与未患糖尿病患者未发生心血管疾病的患者进行比较，该项研究结果显示，糖尿病患者应用相同的低密度脂蛋白胆固醇目标水平，并采用相同的干预策略，在未来10年预期内的心血管主要事件发生率超过20%[7]。因而建议低密度脂蛋白胆固醇的控制需要小于2.6 mmol/L，以此作为糖尿病不并发心血管疾病的控制指标；此外，若发现糖尿病患者并发心血管疾病或者年龄超过40岁，并发多个心血管危险因素，则无论其血脂水平为多少都要控制低密度脂蛋白胆固醇小于1.8 mmol/L，并作为目标控制的标准水平。而在低风险的情况，例如进行初级的预防，且患者的年龄小于40岁，则可以建议低密度脂蛋白胆固醇水平大于2.6 mmol/L时，能够加用他汀类药物进行治疗。在具体实践中，虽然未见有明确的加用他汀类药物治疗的相关指征，以及治疗相关周期，但仍推荐2型糖尿病患者应该接受他汀类药物的治疗。

1.2.2他汀类药物在慢性肾脏病中的应用 慢性肾衰竭并发心血管事件的风险较高，但针对行肾移植手术或者行血液透析患者使用他汀类药物的随机对照研究中证实，他汀类药物的应用，并未降低该类患者的心血管事件风险[8]。然而在近期的报道中，患者的主要心血管事件包括冠心病死亡事件、非致死心肌梗死以及血管阻塞事件等，发生率有明显降低，且发现晚期与早期肾病患者在应用他汀类药物治疗后的获益情况并无显著差异[9]，该研究结果与先前的一些研究有明显差异，这可能是因为研究中的样本差异影响，同时也存在统计学计数的优劣等情况。

1.2.3他汀类药物在心力衰竭患者中的应用 目前，对于充血心力衰竭患者予以他汀类药物治疗已经成为一个热门话题。对老年缺血性收缩性心力衰竭使用瑞舒伐他汀治疗，治疗周期为36个月，并与安慰剂治疗作对照分析，发现低密度脂蛋白胆固醇水平有明显降低，超敏C反应蛋白浓度也有降低，但心血管疾病的致死率、非致命性心肌梗死以及非致命性中风的发生率均未显著降低[10-11]。造成这种现象的原因目前还不够明确，有研究将瑞舒伐他汀与安慰剂作对照分析，经4年的随访，且本项研究中包括了舒张性心力衰竭以及非缺血性心力衰竭，其终点事件多为心血管疾病死亡或者住院；虽然能够降低低密度脂蛋白胆固醇水平，但与安慰剂治疗比较，瑞舒伐他汀治疗并未显著减少心血管事件的发生[12]。因而对于非缺血性心力衰竭患者，可缓期使用他汀类药物治疗，或者不使用；同时要有效地对患者的主要心血管事件进行评估，采取个体化的治疗方案，根据患者情况来选择使用他汀类药物治疗，最大化地保障他汀类药物治疗心力衰竭患者的安全性以及有效性。

1.2.4心血管疾病事件后应用他汀类药物 在心血管事件发生后何时选择使用他汀类药物能够获得较好效益是临床较关注的问题。在临床实践中，较多发现未经治疗的患者，突然发作急性冠状动脉综合征，此时均立即使用他汀类药物。对急性冠状动脉综合征患者于入院早期分别使用阿托伐他汀与普伐他汀，在心血管事件发生后的1周，发现患者的主要心血管事件伴随着低密度脂蛋白胆固醇水平的降低而减少，且该效果会在随访的1个月可以发现[13]。同样在另一项研究中[14-15]，稳定性心绞痛与非Q波心肌梗死早期使用阿托伐他汀可以获得较大的效果，使用阿托伐他汀的患者，其缺血性心血管事件的发生率显著降低，可以作为急性冠状动脉综合征患者在入院后即刻使用他汀类药物的重要支持材料，但对于抵抗他汀类药物的患者是否会获得效果，还尚无具体的数据支持。

1.2.5他汀类药物在心血管事件中的预防 他汀类药物对未经诊断为冠状动脉硬化性心脏病低密度脂蛋白胆固醇增高患者，有明显的预防心血管事件发生的效果。在对心脏保护作用的分析中，约1/3患者无冠心病病史，对患者使用他汀类药物能够显著地预防主要心血管事件的发生。另一项试验表明，对老年患者使用他汀类药物，其预防效果有所降低[16]。再者，使用他汀类药物也可以明显地预防患者中风，降低中风的危险度，因此在心血管事件的预防中，合理应用他汀类药物可以减少心血管事件发生率，且效果可靠。

1.2.6研究目标血脂水平 关于如何以临床的情况为依据，选择低密度脂蛋白胆固醇控制的水平，最大限度地平衡血脂水平所需他汀类药物的剂量，当前研究与早期的研究建议略有不同。当前有大量试验证实，发生心血管事件的风险与低密度脂蛋白胆固醇水平降低程度正比，直到低密度脂蛋白胆固醇水平降低到2 mmol/L为止。最近的研究表明，高剂量辛伐他汀治疗要比低剂量治疗，降低低密度脂蛋白胆固醇水平更为明显，心血管主要事件也减少更为明显，患者病死率并没有因剂量不同而出现差异，尤其是非心血管事件所导致的病死率差异无统计意义[17]。而通过荟萃分析，大剂量的他汀类药物减少心血管事件的远期风险更为明显，同时发现其与低密度脂蛋白胆固醇降低程度成正比，但具体情况也要依据个体化情况来进行评估[18]。

2 他汀类药物的多效性分析

当前，临床上仅有部分的观察试验研究以及少量数据证实他汀类药物具有一定的多效性，其通过对HMG-COA还原酶的抑制，降低了细胞内信号分子的表达作用，最终达到抑制内皮细胞炎性以及氧化反应，减少了血小板的粘作用，同时也可减少患者血管平滑肌细胞的增殖，对动脉粥样硬化形成进行强力干预，他汀类药物的多效性与心血管的预后暂无明显关系。在多数临床试验中，有少部分进行了他汀类药物多效性的分析，但均都未将多效性作为主要的研究指标。如病例对照研究分析，使用了他汀类药物可以降低胆囊以及胆管结石的发生率，这可能是因为应用后降低了胆汁酸中胆固醇浓度的原因。此外，他汀类药物也可能有预防和治疗感染性疾病的功效，降低肺炎患者的短期病死率，也可减少慢性阻塞性肺疾病的发生率。在部分报道中，他汀类药物有抗炎性，且通过C反应蛋白指标的反应得以证实，阿托伐他汀可明显降低血栓的发生率。部分研究报道他汀类药物可以降低房颤的发生率，但目前，还不支持这样的结果，仅为推测。因而，虽然临床已经有研究证实了他汀类药物的多效性，但还均不够明确，研究尚少，有待于未来的大量研究证实。

3 他汀类药物的不良反应分析

3.1药物的相互作用 目前，他汀类药物的良好耐受性已经得到了证实，但在具体的临床实践中发现其仍然会出现毒副作用。大量的研究表明他汀类药物是经由肝脏内的细胞色素酶系统进行代谢，尤其是辛伐他汀与氟伐他汀类；肾脏也是他汀类药物代谢的主要器官，通过泌尿系统排泄；再者，药物的代谢中，酸碱平衡与离子转运均会相互作用。因此，无论何种对细胞色素酶有抑制作用的药物或者损伤肝肾功能的药物都会影响到他汀类药物的代谢，并因而产生毒副作用或者加剧这种作用。

3.2肌病研究 使用他汀类药物会增加肌病的发生率，严重者可出现横纹肌的溶解。使用他汀类药物的过程中，发生该病的风险度以及临床症状的严重性都与使用剂量大小和患者的基础状态有密不可分的联系，例如患者的年龄、肝肾功能情况、药物相互作用等。在具体的一项试验中，发现使用高剂量的辛伐他汀治疗发生肌病者的转运多肽蛋白1-B-1基因链有共同的变异，变异与他汀类药物的使用增加了肌病风险有关，证实雪生率他汀类药物可增加肌病发生率[19]。在使用他汀类药物过程中，要注意患者的临床表现，定期做好肌酸激酶的监测，减少该毒副作用的发生。

3.3癌症的风险 当前对于使用他汀类药物会否加大患有癌症的风险有较多的不同声音。一项对照研究表明，他汀类药物的使用使得直肠癌的患病率降低[20]。在另一项研究中，使用辛伐他汀治疗的患者，癌症的发生率与病死率并无明显差异[21]。在一项研究中发现，他汀类药物并未明显地增加癌症发生率，也未增加病死率[22]。由此可见，他汀类药物增加了癌症的风险，并未得到确切的依据，缺乏有力的数据支持，也有待更多的研究观察进行明确。

3.4糖尿病与他汀类药物使用的关系 有报道使用瑞舒伐他汀会有少量患者出现新发糖尿病，患者的糖化血红蛋白水平较低，但瑞舒伐他汀治疗者要显著高于安慰剂治疗者，因此瑞舒伐他汀治疗患者出现糖尿病的概率有所增加。在最近的研究中发现，他汀类药物治疗可增加新发糖尿病的概率，且发病的风险度与患者的年龄有着直接关系，患者年龄越高，风险越大，他汀类药物增加新发糖尿病的风险系数约为8.9%[23]。故使用他汀类药物可增加患糖尿病的风险，同时部分试验证实，一些新发糖尿病的危害程度还要高于治疗心血管的获益度。

4 结 论

作为临床常用药物，他汀类药物可以有效地调节血脂水平，降低三酰甘油、胆固醇以及低密度脂蛋白胆固醇水平，只要合理使用该药，能够促进高密度脂蛋白胆固醇水平的提高，最终达到减少心血管事件的发生。但在具体使用过程中，要详细地评估患者的基础资料，包括年龄、基础性疾病等，应针对个体情况用药，最大限度降低患者的血脂水平，减少药物的相互作用以及该药产生的毒副作用。他汀类药物的主要毒副作用为肌病或者是药物相互作用。肌病严重可发展为横纹肌的溶解，且使用他汀类药物可能会增加糖尿病的风险。至于其多效性，还有待于进一步分析证实。当前，尚无明确的数据支持他汀类药物会增加癌症的风险。该类药物在临床上仍旧不断地后续研究，未来会有更多的他汀类药物出现，并会有更多的用途，也有待研究证实。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.05.046

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2014-01-15