莫雷同综述，吴 铿审校（广东医学院附属医院，广东湛江524000）

脂毒性在糖尿病心肌病发病机制中的作用研究进展

莫雷同综述，吴 铿审校
（广东医学院附属医院，广东湛江524000）

心肌疾病； 糖尿病； 脂毒性； 综述

糖尿病（diabetes mellitus）是当今危害人类健康的三大疾病之一，据估计，目前全球约有3.4亿例糖尿病患者。我国最新流行病学调查结果显示，成年人糖尿病患病率为9.7%，估计我国糖尿病患者超过9 000万例，已经成为全球糖尿病患病人数最多的国家[1]。糖尿病是心血管疾病的独立危险因素。即使未达到糖尿病诊断标准的空腹血糖受损和糖耐量异常的患者，其发生心血管疾病的风险也大幅度增加。糖尿病患者大部分最终死于心血管疾病。因为与健康人群比较，糖尿病患者不仅发生心血管疾病的风险增加2～4倍，而且起病时年龄更早，预后更差[2]。糖尿病心肌病（diabetic cardiomy opathy，DCM）最早由Hamby等于1974年首次提出，在排除冠心病、瓣膜性心脏病、酒精性心肌病、先天性心脏病、高血压性心脏病等因素后，由糖尿病导致的心脏微小血管病变及心肌广泛灶性坏死，可以诱发心力衰竭、心律失常、心源性休克及猝死。DCM主要的病理表现为左心室重量增加、心肌细胞肥大、肌原纤维缺失、微血管基底膜增厚、小动脉壁中基质增多和微血管病变。电子显微镜下可见心肌细胞线粒体及毛细血管内皮细胞肿胀、变性；细胞核周围的肌浆网扩张，胞浆内指状隆起增多；肌原纤维排列失去规律性；细胞间质胶原增生，毛细血管基膜增厚。DCM的发病机制目前仍不明确，研究显示主要与糖代谢障碍、脂毒性、心肌纤维化、铜代谢障碍、心肌功能变化和自主神经功能紊乱等有关。越来越多的证据显示，脂毒性（lipotoxicity）在DCM的发病过程中具有重要作用。

脂毒性是指血中游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）水平升高后，超出脂肪组织的储备能力和各组织对FFA的氧化利用能力，使过多的FFA以三酰甘油（triglycericle，TG）形式在非脂肪组织中过度沉积而造成该组织的损伤。目前研究认为，脂毒性在DCM发病中的作用机制主要有以下几个方面。

1 引起心肌细胞能量底物供给和利用异常

正常情况下，哺乳动物心脏收缩所需要的能量大部分由FFA氧化提供，只有少部分来自循环中的葡萄糖。糖尿病状态下，心肌对葡萄糖的利用下降明显，心肌的能量主要来源于FFA的β氧化。线粒体通过氧化磷酸化产生腺苷三磷酸（adenosine-triphosphate，ATP），而心脏是机体对能量代谢要求最为苛刻的器官[3]。FFA的β氧化增加，长链酰基卡尼汀在线粒体内积聚，导致线粒体功能障碍。研究表明，在1型糖尿病患者中，其心肌会减少葡萄糖氧化，增加脂肪酸利用[4]，从而导致心肌需氧增加，血清FFA水平升高。CD36归属于抗蛋白酶血小板膜表面糖蛋白，目前被认为是脂肪酸的受体，可以在代谢综合征和心脏能量代谢中起作用[5]。有研究指出，在DCM中，CD36的表达可改变其受损心肌细胞脂肪酸吸收率，从而减轻其心脏脂毒性[6]。脂肪酸利用速率增加，会抑制葡萄糖氧化的速率[7]，并加剧心肌耗氧，导致心脏效率降低，心肌舒张功能障碍。在db/db小鼠的离体心脏中也可发现，心脏效率降低与脂肪酸利用增加相一致。通过罗格列酮治疗5周后，可有效改善心脏异常代谢及心脏效率[8]。心肌舒张功能障碍是DCM早期心功能不全的重要表现。

2 加重胰岛素抵抗

在糖尿病患者中，胰岛素抵抗是其预后的最重要因素。胰岛素在心肌能量代谢中起着重要作用。2型糖尿病前期，胰岛素抵抗导致胰岛素相对不足。内质网应激在糖尿病前期胰岛β细胞凋亡、衰竭中起关键作用。众所周知，内质网的主要功能之一是折叠蛋白质，随后将其转运至高尔基体。在2型糖尿病中，为了对抗胰岛素抵抗及随后的高血糖，内质网应激，导致蛋白质折叠能力受损，蛋白质错误折叠。这种错误折叠的蛋白质会导致胰岛β细胞分泌胰岛素增加。这种内质网应激已被证明可导致胰岛β细胞凋亡、衰竭[9]。内质网应激作为主要的炎症信号通路，可以激活包括肝脏、脂肪组织在内的多个器官的应激激酶、C-Jun N-末端激酶，促进2型糖尿病的进展[10]。同样，在db/db小鼠的心肌细胞中也可以检测到与内质网应激相关的炎性反应及升高的CJun N-末端激酶[11]。内质网应激也会导致心肌功能障碍。因此，有研究提出，内质网应激是介导DCM发生的重要机制[12]。在利用链脲佐菌素使胰岛β细胞破坏的1型糖尿病啮齿动物模型中，同样可以观察到内质网应激及GRP78蛋白表达的增加、心肌凋亡增加。利用GLP-1受体激动剂利拉鲁肽治疗2型糖尿病大鼠8周，不仅可以改善胰岛素抵抗，还可以降低心肌内质网应激及GRP78蛋白表达，从而减少心肌细胞凋亡及改善左心室收缩功能[13]。有研究认为，GLP-1受体激动剂将来可能会成为糖尿病治疗的基础药物[14]。

胰岛素抵抗越严重，其循环中FFA水平越高。在2型糖尿病后期，脂肪酸长期作用于胰岛β细胞，使胰岛β细胞对葡萄糖的刺激敏感性减弱，葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少。在胰岛素后期释放进入血液循环时，脂肪酸还可以通过干扰胰岛素从细胞膜的融合孔释放，进而抑制胰岛素胞外分泌，加重胰岛素抵抗[15]。这个发现表明，脂肪酸可以通过抑制胰岛素胞吐作用影响胰岛素分泌。此外，脂毒性还可以通过抑制胰岛素基因的表达进一步加重胰岛素抵抗。改善胰岛素抵抗，不仅可以更加有效地控制血糖，对整个机体代谢及健康也具有重要意义[16]。

3 引起心肌细胞氧化损伤、凋亡

过氧化物酶增殖体激活受体α（peroxisome proliferator activated receptor alpha，PPARα）可以调控心脏对脂肪酸氧化能力。随着PPARα表达和活性增加，丙酮酸氧化减少，使糖酵解中间产物和神经酰胺的合成增加。神经酰胺是神经鞘脂的第二信使，已经被证明在骨骼肌中介导胰岛素抵抗及诱导骨骼肌细胞凋亡。同样，神经酰胺对心肌细胞线粒体具有直接促细胞凋亡作用，从而导致心肌细胞凋亡[17]。一项利用多球壳菌素降低大鼠心肌神经酰胺含量的实验证实，从其离体心脏中可以观察到随着神经酰胺的下降，心脏葡萄糖氧化速度有所恢复，心肌效率明显改善[18]。用富含饱和脂肪酸的高脂饮食喂养小鼠15周，小鼠左心室明显增大，利用14C作为标记，可以观察到神经酰胺的显著积累[19]。

脂肪酸高代谢和高摄取不仅可以增加中间产物和TG的积聚，也可以增加心肌细胞需氧量和活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的产生。正常情况下分子抗氧化剂和抗氧化酶可以清除ROS，但在糖尿病状态下，ROS的产生明显超过其清除能力，造成心脏细胞氧化损伤。有研究发现，心肌细胞的损伤程度与心肌对FFA的摄取量呈正比[20]。增加线粒体ROS清除[21]，可有效地维持线粒体形态和功能，防止心肌重构，保护心功能。

4 加重心脏舒张及收缩功能不全

糖尿病状态下，心脏易出现舒张性心力衰竭[22]。舒张性心力衰竭的特征在于心脏具有正常的收缩功能。DCM中，心脏在舒张末期时肌原纤维不能迅速回复至正常的收缩前期长度，这使心室在舒张末期不能有效地接受来自心房压力较低的血液，使心室末期填充能力下降。2型糖尿病患者出现舒张性心力衰竭时，其心脏内脂肪酸摄取增加，脂肪酸氧化速率增快[23]。抑制脂肪酸氧化，可以保护心脏功能。有研究表明，在1型糖尿病秋田鼠模型中，心脏舒张功能受损也与脂肪酸氧化速率增快密切相关，同时，在这种舒张功能受损的心脏中也可以检测到神经酰胺及二酰甘油的含量明显上升[24]。这种心肌代谢异常及舒张功能障碍可以使用胰岛素加以治疗。心肌细胞内脂肪酸摄取增加，使肌浆网从胞浆摄取Ca2+发生障碍，导致肌浆网Ca2+下降。心肌细胞内Ca2+浓度升高，心脏收缩功能受到影响。有研究发现，心肌肌纤维膜上的CD36表达可增加心肌FFA吸收并且调节Ca2+在体内的平衡[25]。

综上所述，大量FFA的摄取和代谢不仅刺激FFA中间产物的堆积，而且增加氧耗，ROS产生过多，增强胰岛素抵抗，使线粒体功能障碍及凋亡，ATP合成减少，引起心肌能量机制紊乱、心肌细胞损伤凋亡、心功能不全。这和心肌纤维化、自主神经紊乱等发病机制相互作用，最终发生DCM。目前DCM的发病机制仍不十分明确，缺乏针对性的治疗药物，临床治疗效果欠确切。目前治疗DCM的药物主要有降糖药物、β受体拮抗剂、血脂调节药、作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）等。减轻脂毒性对DCM的作用也逐渐成为糖尿病治疗药物疗效的评价指标。近期临床研究表明，利用DCM大鼠为模型，美托洛尔能抑制其心脏脂肪酸氧化，降低血糖水平，改善胰岛素抵抗，从而保护心功能。有研究指出，新一代β受体拮抗剂卡维地洛及比索洛尔不但可以延长糖尿病患者的预期寿命，而且对血糖、血脂的影响极小[26-27]。祖国传统中医药在DCM的防治中也逐渐受到越来越多的关注。运用益气养阴、活血化瘀、通经活络的中药治疗有助于改善DCM心肌的糖脂代谢，改善血管微循环，减轻氧化炎症损伤，从而保护心脏。近期研究发现，化橘红的有效成分柚皮苷可通过多种机制改善胰岛素抵抗，调节脂质代谢，减轻炎症损伤，对DCM大鼠的心功能起保护作用[28-29]。随着对DCM发病机制的深入研究，DCM将得到更有效的防治。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.10.018

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：1009-5519（2015）10-1489-03

2015-01-09）

论文前言的撰写方法

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莫雷同（1988-），男，广东茂名人，在读硕士研究生，主要从事代谢性心肌病的研究；E-mail：286017123@qq.com。

论文前言（亦称引言）是论文的开场白，要求开门见山，简明扼要，介绍论文的写作目的、范围和相关领域研究概况，说明目前研究的热点及存在的问题，引出本文主题，给读者以引导。可简述本研究内容、结果、意义及前景，但切忌写成讨论、综述和回顾，一般要求在200个汉字以内。