范新荣 综述 曾晓荣 蔡琳 审校

(1.成都市第三人民医院心内科 成都市心血管病研究所，四川 成都610031；2.泸州医学院心血管医学研究所 教育部医学电生理学重点实验室，四川 泸州646000)



心房颤动药物治疗的新靶点

范新荣1, 2综述 曾晓荣2蔡琳1审校

(1.成都市第三人民医院心内科 成都市心血管病研究所，四川 成都610031；2.泸州医学院心血管医学研究所 教育部医学电生理学重点实验室，四川 泸州646000)

心房颤动是临床上常见的，具有高发病率及病死率的一种快速性心律失常，而目前还没有安全有效的心房颤动治疗方法能完全解决这一医学难题。新近提出的心房选择性药物策略可能是心房颤动治疗新的选择。这些心房选择性药物靶点涉及多种离子通道，包括钠通道、钾通道、阳离子通道等等。这些药物作用于心房肌发挥抗心律失常作用，但极少影响心室肌，从而避免产生室性心律失常作用。现就目前已较多研究的几个心房颤动相关离子通道治疗靶点入手，详细介绍在使用或研发的药物。

心房颤动；药物治疗；心房选择性；离子通道

心房颤动是一种临床上常见预后差的心律失常，具用较高的发病率及病死率，并严重影响患者的生存质量。因而攻克21世纪心血管领域两大“难题”之一的心房颤动已成为学者们的共同任务。近些年来，心房颤动的非药物治疗手段已取得惊人的成绩，各种消融能量的使用及消融术式的选择等都已显著提高了阵发性心房颤动的治愈率。根据不同中心的报道，射频消融术一次成功率可达70%～90%[1]。但目前对于持续性心房颤动，长程心房颤动治疗仍未达到理想的效果，甚至有些中心消融术后窦性维持率为10%～20%。且部分患者不能或不愿手术治疗，因此药物治疗仍是管理各型心房颤动的一线方案[2]。

一部分学者通过结构修饰或增加生物利用度等药物，修饰原有经典的抗心律失常药物，消除其治疗效应同时并存的毒副作用，增强其治疗效应。决奈达隆的研发就是一个例子。决奈达隆与胺碘酮结构相似，同属苯呋喃衍生物，由于无导致甲状腺功能异常的碘基，消除了与碘有关的器官毒性，且分子结构中含有甲巯基团，减低了亲脂特性，减少药物分布容积，使得使用时无需负荷剂量，体内蓄积少，消除半衰期短，减少了肺毒性、眼毒性及神经毒性等胺碘酮常见的不良反应[7]。药理实验证实决奈达隆与胺碘酮一样可抑制钠通道和多种钾通道，亦可非竞争性拮抗肾上腺素能活性，阻滞钙通道介导电流，从而发挥抑制窦性心律，减慢房室传导，延长QT间期的效应。从ERATO研究显示，决奈达隆能有效维持窦性心律同时可以控制心房颤动、心房扑动时心室率，并具有减少心血管疾病住院率及病死率的趋势[8]。且 ATHENA研究指出决奈达隆可明显降低心房颤动和心房扑动患者心血管事件发生率，包括心血管原因导致住院治疗率及全因死亡率[9]。但DIONYSOS研究发现决奈达隆预防心房颤动复发并不优于胺碘酮，其安全性较后者高但有效性较差，能减少不耐受不良反应提前停药的人数[10]。新近公布的PALLAS研究指出较对照组决奈达隆增加持续性心房颤动患者脑卒中、心肌梗死、周围血管栓塞和心血管死亡联合终点的2.3倍，增加心血管原因住院治疗或病死率的1.9倍，因此这一研究提前终止[11]。美国食品药品监督管理局并未批准其用于心房颤动的节律控制，且欧洲及美国指南均不推荐决奈达隆用于NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级患者及永久性心房颤动患者。该药在心房颤动临床治疗上还需要进一步研究及开发。

另外，由于心房与心室肌的电生理学特性存在显著差异，如在心室上极少表达的超速延迟整流钾电流(IKur)、乙酰胆碱敏感内向整流钾电流(IK-Ach)、小电导钙激活钾电流等已成为心房颤动研究的热点。还有在心房、心室均有表达，但表达亚型或电生理特性存在差异的通道也成为心房颤动治疗的新靶点，包括快钠电流、快速延迟整流钾电流、超极化激活环腺苷酸门控的阳离子电流(HCN，If)等等。目前这部分研究也取得了令人振奋的进展，针对这些通道电流的新药也被大量研发，甚至一部分药物已进入临床试验阶段。心房颤动的发病机制复杂，治疗靶点众多，本篇综述主要涉及目前已较多研究，证据丰富的几种心房颤动相关离子通道，详细介绍目前正在使用和在研究的药物。

1 IKur

20世纪90年代初期就已发现第一个心房特异性电流——IKur，但到2008年左右才逐渐拉开了心房选择性药物用于心房颤动治疗的有关研究的序幕。IKur是由KCNA5基因编码的Kv1.5通道α亚单位及Kvβ1.2辅助亚基共同介导的电流，该电流在动作电位平台期迅速激活，具有外向整流、缓慢失活的特性，是参与人心房复极过程中主要的延迟整流钾电流。

维纳卡兰(vernakalant)由Cardiome及Astellas公司研发，已进行大型临床试验，它的静脉剂型已被指南推荐用于心房颤动的药物复律。维纳卡兰不同于快速延迟整流钾电流阻滞剂多非利特及伊布利特可对重构心房发生有效的复律作用，该药不仅可显著抑制IKur，同时具有多种离子通道阻滞作用，包括钠电流，瞬时外向钾电流等。维纳卡兰可抑制心房肌传导速度，延迟传导恢复，并增加心房有效不应期，故可有效终止心房颤动，而且其快速解离动力学特点，避免了在心率较慢时的传导异常及致心律失常作用。在一个小规模的Ⅱ期有效性临床试验中(CRAFT)[12]，30例阵发性心房颤动被随机分为三组，一组先于10 min内给予0.5 mg/kg维纳卡兰负荷剂量后再给予1.0 mg/kg维持剂量，一组给予2.0 mg/kg负荷剂量后再给予3.0 mg/kg，最后一组给予安慰剂治疗，观察80 min后的结果发现仅有高剂量的维纳卡兰可有效终止61%的心房颤动患者，而低剂量组的转复率为11%，安慰剂组的为5%。而几个中等规模的临床试验(ACTs)选择了不同的心房颤动人群[13-14]，ACTⅠ、ACTⅢ及ACTⅣ选择了心房颤动时间在3 h～45 d的患者，ACTⅡ选择的为7 d内行心脏瓣膜置换术后心房颤动时间在3～72 h的患者，而ACTⅣ采用的是开放式的试验方法，这些试验均采用给予3.0 mg/kg的负荷剂量，如在15 min后心房颤动仍持续，再给予2.0 mg/kg，一级终点为给药后90 min内心房颤动转复为窦性心律。这几个试验证实维纳卡兰相对于安慰剂组对持续时间<7 d的心房颤动患者有较高成功率，其转复率分别为52%、47%、51%及51%，而安慰剂组为4%、14%、3.6%，中位转复时间在1 min以内，但在持续时间>7 d的心房颤动或心房扑动患者，维纳卡兰的转复率则很低，分别为8%和9%。此外维纳卡兰不延长QTc间期及导致尖端扭转型室性心动过速。在ACTⅠ实验中，维纳卡兰组有24%的患者QTc>500 ms，而安慰剂组为15%，但是未发现1例尖端扭转型室性心动过速发生。在室性心律失常的发生率方面，维纳卡兰未增加给药后2 h内及2～24 h间期各种室性心律失常的发生率，观察到最多见的不良反应为味觉异常、恶心等消化道症状。根据随机对照试验及系统评价的结果分析，维纳卡兰因起效快，较好的心房选择性，极低的致尖端扭转型室性心动过速风险等更优于传统的转复药物，且维纳卡兰可用于结构性心脏病患者，即在稳定性冠心病、高血压性心脏病、心力衰竭人群中也无禁忌证。其他的药物对比实验也指出维纳卡兰对短期心房颤动具有较好的转复率，但目前尚无该药长期使用的相关临床证据，还需要更多的临床研究进一步论证维纳卡兰的有效性及安全性。

另外，其他尚在研制阶段的IKur阻滞剂还包括AVE0118、AVE1231、DPO-1、AZD7009及 NIP-141。其中Sanofi Aventis公司的AVE0118可阻断IKur的同时也阻断瞬时外向钾电流，动物实验指出AVE0118可显著延长心房有效不应期，但不影响心室不应期及QT间期，且该药可维持窦性心律同时增强心房收缩力[15]。另外，与多非利特的对比实验指出，AVE0118可有效延长重构心房的有效不应期，但多非利特则不能。而AstraZeneca公司研制的AZD7009也是一种多离子通道阻滞剂。动物实验指出该药主要作用于心房组织，但其他研究指出该药可同质性延长心室肌各层细胞的动作电位时程，并不增加跨壁离散度。在心房容量负荷增大的模型中，AZD7009延长心房不应期，抑制心房颤动复发并迅速转复心房颤动。一个纳入122例心房颤动或心房扑动的临床试验研究指出，AZD7009给药1 h内有45%～58%的心房颤动患者转复窦性心律，但安慰剂组则无一例转复[16]。此外给予AZD7009后可提高电转复的成功率。但由于在受试人群中发现4例心动过缓相关QTc间期显著延长(>550 ms)及非持续性多形性室性心动过速，使得该药的研发面临终止的可能。DPO-1这是一种频率依赖性IKur的阻滞剂，在窦性心律下，DPO-1缩短人心房组织的动作电位时程，而心房颤动时则延长动作电位时程，且该药具用高度心房选择性，在体实验显示其仅仅延长心房有效不应期，目前该药仍未进行临床试验。

2 IK-Ach

IK-Ach是通道分子结构属于Kir家属的Kir3.1和Kir3.4异四聚体，其活动由乙酰胆碱作用于M2受体，进而激活G蛋白的βγ亚单位，从而使与Kir通道结合导致开放而产生IK-Ach。其只存在于窦房结、心房肌及房室结细胞上。当IK-Ach激活后使细胞膜超激化并缩短动作电位时程，这使得折返周长缩短并稳定转子使得心房颤动易化而不易转复。此外在快速心房起搏诱导心房颤动的动物模型中，发现乙酰胆碱调控内向整流钾电流发生电重构导致自发性通道开放概率增加而全细胞电流幅值的增加，并且在无乙酰胆碱的激活时电流也能显著增大，因此IK-Ach也被认为是心房颤动治疗的重要靶点之一。

托肽品(tertiapin)是从蜂毒中分离出来的强碱多肽，由21个氨基酸组成的多肽类物质，是一种神经毒素，而托肽品Q(TQ)则是通过修饰托肽品的化学结构将谷氨酰胺替代原有的甲硫氨酸残基而合成的。早期的动物实验指出TQ在心房肌细胞中，在低浓度时可选择性抑制Kir3家族通道，而不影响背景钾电流的Kir2通道，并显著抑制IK-Ach激活。而在犬刺激迷走神经诱发心房颤动模型中，静脉推注TQ后可有效终止迷走刺激后诱发的心房颤动[17]。此外TQ可以逆转卡巴胆碱引起动作电位时程缩短，因此通过延长动作电位时程及有效不应期达到终止心房颤动的目的，目前尚无有关这种多肽的临床试验。此外胺碘酮的衍生物KB130015和另一种药物NIP-151也被研究认定为有效的IK-Ach阻滞剂。动物实验指出KB130015通过直接作用于细胞膜外部分预防迷走相关的心房颤动发生，而NIP-151对该通道的特异性较高，也可逆转卡巴胆碱缩短的心房细胞动作电位时程，可选择性延长心房有效不应期，终止乌头碱及迷走神经刺激的心房颤动发生，但这两种药物还需要更为深入的研究。其他的已知的抗心律失常药物包括伊布利特、多非利特、决奈达隆、索他洛尔等药物经电药理学实验证实也有或多或少的IK-Ach阻滞特性，这些可能是其治疗心房颤动的部分药理学机制。但目前高度特异的IK-Ach阻滞剂还很少，还需要大量这类药物的研究工作。

3 心房选择性钠通道阻滞剂

由于1989年具有里程碑式的CAST试验结果的公布，使得一大批已临床试验或现在研发的钠通道阻滞剂撤离抗心律失常药物的角斗场，原因则是这部分钠通道阻滞剂在用于治疗心肌梗死后出现的室性期前收缩和非持续性室性心动过速的患者中，显著增加心脏死亡及全因死亡率。但随着新近的一类新型钠通道阻滞剂问世，使得抑制钠通道在心房颤动治疗方面焕发了新的生机。

目前大量实验已经清楚表明各种动物包括人的心房和心室存在显著的电生理特性差异。在钠通道方面，尽管心房和心室的钠通道α亚基均由SCN5A基因所编码，但其辅助的β亚基所共同构成的通道复合体在心房和心室中的差异十分显著。SCN1B在心房中的表达水平明显高于心室。而SCN3B则主要存在于心室中，心房中极少表达。这些辅助亚基对通道电流影响的基础实验也指出SCN3B可使钠电流的激活或失活曲线移动改变通道的门控特性，而在SCN1B敲除的小鼠中发现有更高钠通道Nav1.5蛋白表达量及更大的快钠电流幅值。此外发现一部分家族性心房颤动患者与SCN5A基因突变有关，而一些有关SCN5A基因突变或基因多态性的研究工作也在开展。因此这些钠通道特性的房室差异性提出了心房颤动治疗的新靶点，即选择性心房钠通道阻滞剂可用于防治心房颤动的发生和维持[18]。

目前已证实具有心房选择性钠通道阻滞特性的药物主要有雷诺嗪(ranolazine)、AZD1305等[19]，还有一个多通道阻滞剂兼有心房选择性钠通道阻滞作用，这类药物包括胺碘酮、决奈达隆、稳心颗粒、关附甲素等中西药。雷诺嗪最初是作为扩血管药物被批准用于稳定型心绞痛患者的症状治疗，但后来研究发现该药具有良好的抗心律失常作用并提出其用于心房颤动的治疗策略。心房颤动时极快心房率可导致心房肌细胞缺氧及氧化应激反应，而缺氧过程可导致晚钠电流增加，持续增大的晚钠电流可导致细胞内钠浓度的迅速升高，最后通过反向的钠钙交换体使细胞内钙超载，并且增大的晚钠电流使得心肌复极离散度增大，容易发生折返性心律失常。雷诺嗪通过特异抑制晚钠电流，减少细胞内钠钙超载，对抗心房颤动的影响。基础电生理实验指出雷诺嗪可结合与钠通道开放状态在静息态快速解离，在猪及犬的心房颤动模型中，该药具有高度心房选择性阻滞作用，可延长心房肌的电传导，而不影响心室肌，并且大量实验指出雷诺嗪无致室性心律失常及心脏外毒性作用。目前已进行部分雷诺嗪相关临床实验及系统评价，对雷诺嗪进行安全性评价的MERLIN-TIMI36试验[20]纳入了6 560例因急性冠状动脉综合征住院的患者，他们被随机分为雷诺嗪治疗组和安慰剂组，并给予常规治疗，患者纳入后立即给予7 d的不间断心电监测记录心律失常的发生情况。结果指出雷诺嗪治疗组的快速性心律失常的发生率较安慰剂组明显降低。其他随机对照试验和回顾性队列研究也一致认为雷诺嗪具有更高的转复率及更低的心房颤动发生率，这些结果都明确支持雷诺嗪作为心房选择性钠通道阻滞剂具有显著的抗心房颤动效应。而其他的多离子通道阻滞剂胺碘酮、决奈达隆、稳心颗粒发挥抗心律失常作用时，其心房选择性钠通道阻滞效应可能是参与它们抑制心房颤动的药理机制之一。

此外，范新荣等目前在研究的抗心律失常新药盐酸关附甲素可能也是一种心房选择性钠通道阻滞剂。前期实验指出该药可不同程度抑制心肌细胞钠通道、钾通道、钙通道及HCN通道等多种离子通道[21]。目前已完成了关附甲素对阵发性室上性心动过速的Ⅲ期临床试验，证实关附甲素比普罗帕酮有更好的转复率，目前正进行Ⅳ期临床试验。在犬的迷走神经刺激和乙酰胆碱诱发的心房颤动模型中证实关附甲素也具有显著抑制心房颤动及预防复发的作用。该研究采用膜片钳技术记录关附甲素对心房及心室肌钠电流不同程度的抑制作用，该药对心房钠电流的阻滞作用是心室的10多倍，特别在去极化状态差异更为显著。关附甲素对钠通道的开放态和失活态具有高度的亲和力，而在静息态从通道结合位点迅速解离下来，这些特性可解释关附甲素作为心房选择性钠通道阻滞剂抗心房颤动的药理学机制，该研究团队推测关附甲素在不久的将来可能用于心房颤动的治疗。

4 超极化激活环腺苷酸门控的阳离子电流

20世纪90年代末期Santoro等成功克隆并鉴定起搏电流的分子基础为一组具有高度同源序列编码的HCN通道家族构成，并证实在心脏上分布的主要亚型为HCN 1、2和4。这些通道亚型高表达于心脏传导系统中，而在成年动物及人类的工作细胞中则极少表达。但越来越多证据表明在不同病理状态中HCN电流在心房、心室肌细胞中表达异常增高并与心律失常的发生具有显著相关性[22]。如在人的心力衰竭状态或犬快速起搏所致心力衰竭模型中均发现心房肌与心室肌组织HCN4与HCN2基因表达上调，并且风湿性心脏病合并慢性心房颤动组患者较窦性心律组患者的心房组织中HCN4通道表达显著升高，心房细胞记录的If相应增高，说明这一异常变化在房性或室性心律失常发生中起重要作用。而且心房颤动状态下HCN通道动力学发生明显变化，其激活曲线明显右移，这说明在较低的静息膜电位水平即可激活通道，引发细胞自发除极，从而发生异位激动诱发房性心律失常。这些结果都说明HCN通道参与心房颤动的电重构过程并在心房颤动的发生及维持机制中起重要作用。

目前唯一用于临床治疗的If特异性阻滞剂伊伐布雷定(ivabradine)已被欧洲药品监管局批准，用于禁用或不耐受β受体阻滞剂的慢性稳定型心绞痛患者和合并收缩功能异常的慢性心力衰竭的治疗。此外多国的心力衰竭指南都已明确提出，伊伐布雷定用于已达药物优化治疗但心率>70次/min，仍有症状的NYHAⅡ～Ⅳ的慢性心力衰竭患者。大规模临床试验如BEAUTIFUL[23]和SHIFT[24]指出伊伐布雷定可降低慢性心力衰竭患者缺血性卒中和心力衰竭恶化率，降低心血管死亡及心力衰竭住院率，这种临床获益与心率降低显著相关，可能间接与抑制心房颤动时心率相关，因此部分学者指出If可能为心房颤动治疗的另一关键靶点，提出伊伐布雷定可能用于心房颤动治疗的新概念[25]。但最新的一篇meta分析则指出伊伐布雷定可能增加心房颤动的发生率，并推测可能是HCN基因多态性引起的药物不良反应[26]。因此这个新观点变得扑朔迷离，需要进行更多深入研究揭示HCN通道在心房颤动中的作用机制。

5 结语

心房颤动治疗新靶点的发现为开发新的抗心律失常药物提供了理论依据。尽管目前已有大量根据这些新靶点筛选出或正在研制新的抗心房颤动药物，但是部分药物仍处于动物试验阶段，一些药物进行了小规模临床试验，因而还需要大量对这些药物进行更多有效性及安全性的研究工作，心房颤动药物治疗的前景还有赖于相关临床数据的不断积累。

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Novel Targets of Pharmacological Therapies at Atrial Fibrillation

FAN Xinrong1, 2, ZENG Xiaorong2, CAI Lin1

(1. Department of Cardiology, The Third People’s Hospital of Chengdu, Chengdu Cardiovascular Disease Institute,Chengdu 610031,Sichuan,China；2. The Institute of Cardiovascular Research, Luzhou Medical College and the Key Laboratory of Medical Electrophysiology, Ministry of Education of China,Luzhou 646000, Sichuan, China)

Atrial fibrillation (AF) is the most common tachycardia and is associated with increased morbidity and mortality. Development of safe and effective treatments for AF is one of the greatest medical needs facing our society. The current atrial-selective pharmacologic strategy represents promising novel therapeutic options for the treatment of AF. The atrial-selective targets of anti-AF are involved in multiple ion channels, which include sodium channels, potassium channels and cation channels. These novel drugs possess anti-arrhythmic activity by effecting on atrium, but produce little to no effect on ventricular electrophysiologic parameters, which avoid the genesis of ventricular arrhythmia. This review focuses on several targets of anti-AF related with ion channels and new drugs on clinical practice or ongoing development.

atrial fibrillation；pharmacological therapies；atrial selectivity；ion channels

成都市科技局支持项目(12PPYB104SF)；四川省卫生与计划生育委员会科研项目(150016)

范新荣(1982—)，住院医师，博士，主要从事心脏电生理及心律失常机制的基础及临床研究。Email: fxr-1003@163.com

蔡琳(1963—)，主任医师，硕士，主要从事冠状动脉介入及心律失常介入治疗研究。Email: cailinwm@163.com

R

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.05.015

2015-04-03