唐向荣莫炼王小青周雪燕杨艳刘华林楠张玉黄丽辉

1广西柳州市妇幼保健院耳鼻咽喉科(柳州　545001) ; 2首都医科大学附属北京同仁医院　北京市耳鼻咽喉科研究所

需换血治疗的重度高胆红素血症患儿的听力变化特点△

唐向荣1莫炼1王小青1周雪燕1杨艳1刘华1林楠1张玉1黄丽辉2

1广西柳州市妇幼保健院耳鼻咽喉科(柳州545001) ; 2首都医科大学附属北京同仁医院北京市耳鼻咽喉科研究所

【摘要】目的探讨需换血治疗的重度高胆红素血症患儿的听力变化特点，了解新生儿血清总胆红素峰值浓度与听力损失的相关性。方法对130例确诊为重度高胆红素血症需换血治疗的新生儿进行听性脑干反应(ABR)、畸变产物耳声发射(DPOAE)和1 000 Hz声导抗检查，听力异常者于3月龄时复查。以3月龄时的听力情况将130例分为听力正常组、轻度-中度听力损失组、重度-极重度听力损失组，比较三组血清总胆红素峰值浓度与听力损失的相关性。结果①3月龄时听力正常85例(65.38%，85/130) ;听力异常45例(34.62%，45/130) (88耳，双耳43例，单耳2例)，其中轻度-中度组11例22耳(24.44%，11/45)、重度-极重度组34例66耳(75.56%，34/45)。②3月龄时16例32耳(12.31%，16/130)提示蜗后听神经病变。③听力正常组、轻度-中度听力损失组、重度-极重度听力损失组血清总胆红素峰值浓度分别为470.80±107.90、493.60±106.79、626.40±187.18 μmol/L，三组间差异有统计学意义(F=16.525，P=0.000) ; ABR反应阈和血清总胆红素峰值浓度之间呈正相关(r=0.584，P＜0.001)，即随血清总胆红素峰值峰值浓度增加，ABR反应阈逐渐增高。结论需换血治疗的重度高胆红素血症患儿主要表现为双侧极重度感音神经性听力损失，部分患儿表现为蜗后听神经病变;新生儿血清总胆红素峰值浓度越高，发生重度以上听力损失的风险越大。

【关键词】新生儿;高胆红素血症;感音神经性听力损失

△卫生公益性行业科研专项基金(201202005)、首都医学发展科研基金项目(2009-1049)、首都临床特色应用研究专项基金(Z131107002213123)、广西柳州市应用技术研究与开发计划课题(2010030732)联合资助

新生儿高胆红素血症是指新生儿血清胆红素浓度足月儿＞221 μmol/L，早产儿＞257 μmol/L，以间接胆红素升高为主，是新生儿期较常见的疾病。血清游离胆红素浓度达到一定水平时可危害患儿的神经系统，易造成患儿听觉障碍、智力低下等神经系统并发症［1］。高胆红素血症达到需换血水平是新生儿听力损失的高危因素之一［2］。而高胆红素血症引起听力损失的作用机制及损伤部位、听力学表现特点、是否存在可逆性等还有待进一步研究［3］。本研究以需换血治疗的重度高胆红素血症新生儿为研究对象，分析其听力学变化特点，并探讨血清总胆红素峰值浓度与听力损失的相关性，为临床监测和早期防治提供参考。

1　资料与方法

1.1临床资料选取2010年6月至2014年月6在广西柳州市妇幼保健院新生儿科住院的足月新生儿130例，均符合以下纳入标准:①均确诊为重度高胆红素血症(血清总胆红素浓度＞20 mg/dl或340 μmol/L)并已接受换血治疗;②均排除先天性颅面畸形、耳毒性药物使用、围产期感染、新生儿窒息及缺血缺氧性脑病、耳聋家族史等听损伤高危因素。其中男79例，女51例，胎龄37～42周，出生体重3.12±0.47 kg，新生儿听力检测的天龄为3～28天，平均12.3±6.25天。听力异常者行听力复查的时间为3月龄内(61～90天)。所有患儿治疗前血清总胆红素峰值浓度为: 342.6～1 107.2 μmol/L。

1.2研究方法重度高胆红素血症患儿采用外周动静脉同步换血术［4］，换血量通常为新生儿血容量的2倍，换血速度根据新生儿体重确定每次需抽出和输注的血量，换血前后行血清胆红素浓度监测。听力检测在换血治疗后血清胆红素浓度恢复正常时进行。检测方法包括听性脑干反应(ABR)和畸变产物耳声发射(DPOAE)，均应用IHS诱发电位仪及耳声发射仪。声导抗检测采用美国生产的GSI tympstar中耳分析仪。受试患儿均在10%水合氯醛灌肠后睡眠状态下在隔声屏蔽室进行测试，室内环境噪声为19 dB A。DPOAE正常而ABR异常或未引出者判定其病变部位在蜗后［5］。

1.2.1 ABR测试刺激声为交替短声，刺激重复率为19.3次/秒，最大输出强度100 dB nHL，叠加次数为1 024次，带通滤波100～3 000 Hz。耳机型号为ER-3A插入式气导耳机。记录电极置前额发际，参考电极置耳后乳突，鼻根部接地，极间阻抗＜7 kΩ。

1.2.2 DP0AE测试两个初始纯音信号的强度为Ll=L2=70 dB SPL，频率比f2/f1=1.22，测试信号频率范围为0.7～6 kHz，每个频率点叠加24次。DPOAE引出的判定标准:在所有测试频率中2、3、4 kHz三个频率点的信噪比均≥3 dB，且超出其1倍标准差，即为DPOAE引出，反之则为未引出。

1.2.3声导抗检查1 000 Hz探测音声导抗的正常标准:鼓室图为单峰;异常鼓室图为蝶形或平坦形。

1.2.4听力正常的标准以ABR波Ⅴ反应阈≤30 dB nHL作为2～4 kHz范围听力正常的指标，以波Ⅴ反应阈＞30 dB nHL作为听力损失指标，轻度31～50 dB nHL，中度51～70 dB nHL，重度71～90 dB nHL，极重度≥91 dB nHL。同一人两耳存在不同程度的听力损失时，以听力损失较轻一侧为准计算。

1.3统计学方法采用SPSS18.0统计软件进行统计分析及绘图，三组血清胆红素峰值浓度的均值比较采用方差分析，ABR反应阈值和血清胆红素峰值浓度之间的相关性采用线性相关与线性回归分析，其中，ABR反应阈为变量Y，血清胆红素峰值浓度为变量X，采用全部入选法建立回归方程。

2　结果

2.1新生儿期听力检测结果130例高胆红素血症新生儿中54例听力正常，76例(共146耳，双耳70例，单耳6例) (58.46%，76/130)有不同程度的听力损失(ABR异常)，其中轻度-中度39例(共74耳，轻度22例42耳，中度17例32耳)、重度-极重度37例(共72耳，重度2例4耳，极重度35例68耳)。这76例中，69例(138耳) 1 000 Hz鼓室导抗图均为单峰形，7例(14耳)为蝶形或平坦形; 18 例(36耳) DPOAE正常引出，58例(116耳) DPOAE未引出。

2.276例听力异常者3月龄时听力检测结果76例听力异常者61～90天龄时听力复查显示，31例(62耳)听力恢复正常，其中，轻度-中度28例(占71.79%，28/39)，重度-极重度3例(8.11%，3/37)，3例(6耳)听力好转(2例4耳ABR反应阈由100 dB nHL未引出变为80 dB nHL、1例2耳ABR反应阈100 dB nHL未引出变为40 dB nHL)。仍有听力损失的45例88耳(33.85 %，45/130，单耳2例，双耳43例)中，轻度-中度11例(22耳)，重度-极重度34例(66耳) (重度2例，极重度32例) ; 29例(56耳) DPOAE未引出，16例(32耳) DPOAE正常引出; 45例1 000 Hz鼓室导抗图均为单峰形。

这45例中，有16例(32耳)表现为双耳DPOAE正常引出、ABR 100 dB nHL未引出，提示蜗后听神经病变，占听力损失患儿的35.55% (16/45)，占本组高胆红素血症患儿的12.31% (16/130)。

2.33月龄时不同程度听力损失组治疗前血清胆红素峰值浓度听力正常组85例(含新生儿期54例、3月龄时31例)，血清总胆红素峰值浓度为342.60～929.20 μmol/L，均值470.80±170.90 μmol/L;轻度-中度听力损失组11例，血清总胆红素峰值浓度为383.20～749.60 μmol/L，均值为493.60±106.79 μmol/L;重度-极重度听力损失组34例，血清总胆红素浓度为343.30～1 107.20 μmol/L，均值为626.40±187.18 μmol/L。听力正常组与轻度-中度听力损失组血清总胆红素峰值浓度差异无统计学意义(P=0.866)，正常组与重度-极重度组血清总胆红素浓度差异有统计学意义(P ＜0.001)，轻度-中度组与重度-极重度组血清总胆红素浓度差异有统计学意义(P=0.019)，重度-极重度组血清胆红素水平高于正常组和轻度-中度组。

2.4130例患儿ABR反应阈和血清总胆红素峰值浓度相关性分析ABR反应阈值(Y)和血清总胆红素峰值浓度(X)之间呈正相关，相关系数为r=0.584，P＜0.001)，随着血清总胆红素浓度的增加，ABR反应阈值呈增加的趋势，进一步进行回归分析，回归方程为Y=-15.598+ 0.070X，ABR反应阈和血清总胆红素峰值浓度之间呈正相关。

3　讨论

高胆红素血症致新生儿听损伤的原因和作用机制尚未完全明确，有推测可能是由于新生儿的血脑屏障发育尚不完善，当血清胆红素达到一定的浓度时，游离胆红素就可沉积于线粒体、内质网等部位，通过损害细胞的各种生物膜，影响神经细胞的氧化磷酸化、神经递质合成及突触传递，并抑制Na+-K+-ATP酶的活性，降低神经传导性，最先侵及周围听神经，进而累及中枢［3］。国内报道［6］新生儿高胆红素血症患儿血清胆红素≥340 μmol/L组听力障碍发生率达43.5%;国外报道［7］需换血治疗的重度高胆红素血症患儿听损伤的发生率为35%。本组需换血治疗的重度高胆红素血症患儿新生儿期听力损失的发生率为58.46% (76/130)，3月龄时听力损失发生率为34.62% (45/130)，听力恢复者多为轻度-中度听力损失患儿，而重度-极重度听力损失患儿恢复率明显低于轻度-中度组。相关研究［8，9］提示，重度高胆红素血症所致听力损失危害性更大，更需要关注。各研究报道的听力损失发生率稍有不同，考虑可能有多种因素的影响，如研究的病例数量、研究对象的条件、胆红素浓度分组和干预的方法、听力监测时间的长短等。

有研究显示血清总胆红素水平与ABR检查结果之间无相关性［10］，也有认为血清胆红素水平越高则检出听力障碍的几率越大［11］。本研究结果显示:随着血清总胆红素峰值浓度的增加，ABR反应阈值呈增加的趋势，进一步进行回归分析，ABR反应阈值和血清总胆红素峰值浓度之间呈正相关，与相关研究［12］一致，且本组45例听力损失患儿中有34例为重度以上听力损失，占75.56% (34/45)，可见新生儿血清总胆红素峰值浓度越高，其发生重度以上听力损失的风险性也越大。因此，对新生儿期重度高胆红素血症患儿的早期干预治疗尤为重要。

有关高胆红素血症对听觉系统损害的具体部位，如是否同时累及听觉外周系统和中枢系统，耳蜗内、外毛细胞是否受到影响，螺旋神经节和听神经纤维受影响的程度等，目前仍有争议。对于高胆红素血症致蜗后听觉神经损害的研究，有学者［13］利用Gunn大鼠实验发现，在高胆红素血症早期ABR即出现明显改变，而CM正常，且形态学研究也提示听觉损伤以中枢性损伤为主，因此提出了“耳蜗豁免”这一假说。Shaia等［14］对Gunn大鼠的研究中发现，高胆红素血症可致螺旋神经无髓鞘纤维明显凋亡，而毛细胞无明显影响，并且，相对于脑干听觉核团，外周听神经更容易受到高胆红素血症的影响。新生儿高胆红素血症是导致包括听神经病在内的蜗后听觉神经损害最常见的因素之一［3］。Madden［15］报告22例听神经病患儿中，50 % (1l例)曾有高胆红素血症史。罗仁忠等［16］研究发现蜗后听觉神经病变合并耳蜗功能轻度异常的病例中，76.67%的患儿新生儿期有高胆红素血症病史，并且56.52%的患儿血中间接胆红素水平达重度高胆红素血症标准。本研究中有16例(32耳)表现为双耳DPOAE正常引出、ABR 100 dB nHL未引出反应，提示有蜗后听觉神经病变的可能。由于听神经病变患儿的听力表现各异，干预方式尚有待探索，助听器的效果不确定以及人工耳蜗植入指征难以把握，均使其对听觉言语发育的影响超过了耳蜗病变导致的感音神经性听力损失。因此，对于需换血治疗的重度高胆红素血症患儿更需要关注听神经病的发生，建议3岁前可每3～6个月进行一次听力监测评估，以观察其听力变化规律，了解病变部位［17，18］，为其制定合理、有效的早期干预方式。

4参考文献

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(2015-01-01收稿)

(本文编辑李翠娥)

·临床研究·

06-0581-04

The Audiological Characteristics of Neonate with Severe Hyperbilirubinemia Need to be Exchanged Transfusion

Tang Xiangrong*，Mo Lian，Wang Xiaoqing，Zhou Xueyan，Yang Yan，Liu Hua，Lin Nan，Zhang Yu，Huang Lihui
(*Department of Otolaryngology，Guangxi Liuzhou Maternal and Child Health Hospital，Liuzhou，545001，China)

【Abstract】ObjectiveTo study the change of audiological characteristics of neonate with severe hyperbilirubinemia need to be exchanged transfusion，and to explore the correlation between the peak concentrations of serum total bilirubin and hearing loss.Methods A total of 130 cases of neonate diagnosed with severe hyperbilirubinemia need to be exchanged transfusion were included in this study.Hearing tests of auditory brainstem response (ABR)，distortion product otoacoustic emission (DPOAE) and acoustic immittance were administered to these neonates and they were followed up three months old.They were divided into the normal group，the mild-moderate group and the severe-extreme group according to the hearing tests results of three months.The peak concentrations of serum total bilirubin and hearing condition among the three groups were analyzed.ResultsThere were 85 neonates with normal hearing (65.38%，85/130)，45 with hearing loss (33.85%，45/130.For 88 ears，there were 2 cases of single ear and 43 cases of both ears)，including 11 cases of mild-moderate group (22 ears，24.44%，11/45) and 34 cases with severe-extreme group (66 ears，75.56%，34/45).There were 16 neonates (32 ears) met the criterion of auditory neuropathy (12.31%，16/130).The difference of the peak concentrations of serum total bilirubin among the three groups was statistically significant (F=16.525，P=16.525).And positive correlation was observed between ABR threshold and peak serum total bilirubin concentration (r=0.584，P＜0.001).ConclusionThe major feature of the neonate with severe hyperbilirubinemia need to be exchanged transfusion was extremely severe sensorineural hearing loss in both ears; and the higher probability of serious hearing loss with the higher peak concentrations of serum total bilirubin.

【Key words】Neonate; Hyperbilirubinimemia; Sensorineural hearing loss

通讯作者:黄丽辉(Email: huangpub@126.com)

作者简介:唐向荣，女，广西人，副主任医师，研究方向为小儿耳鼻咽喉科及小儿听力学。

【中图分类号】R764.5

【文献标识码】A

【文章编号】1006-7299(2015)

DOI:10.3969/j.issn.1006-7299.2015.06.004

网络出版时间:2015-9-10 16: 45

网络出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/42.1391.R.20150910.1645.010.html