肖正华 吴湘中

广州市第一人民医院内分泌科

糖尿病足治疗药物现状及进展

肖正华 吴湘中

广州市第一人民医院内分泌科

由于糖尿病足病与糖尿病及其神经病变、血管病变、感染等因素有关，所以，糖尿病足病治疗药物的进展本应包括降糖、降血压、调脂、抗血小板等治疗，但本文将重点综述引起足病的下肢神经病变、血管病变的全身防治及溃疡局部的药物治疗。

糖尿病下肢神经病变药物治疗现状及进展

对于糖尿病患者下肢神经病变，由于引起神经病变的原因很多，主要包括山梨醇代谢通路的激活、糖基化终末产物的形成及氧化应激的增加。那么，治疗糖尿病下肢神经病变的新药物主要在此三方面：

1.醛糖还原酶抑制剂

针对产生山梨醇增多的醛糖还原酶抑制剂一直都在研究和探讨中，先后出现在临床试验中的一些药物素比尼尔(Sorbinil)、托瑞司他(Tolrestat)、泊那司他(Ponalrestat)、坐泊司他(Zopolrestat)、折那司他(Zenarestat)、利多司他(Lidorestat)等，或无效、或不良反应较大而无法应用于临床，目前只有依帕司他(Epalrestat)在我国及日本应用，对糖尿病合并下肢神经病变的患者应用该药治疗，能在一定程度上减轻患者的临床症状，特别是较早期糖尿病下肢神经病变疗效较好，且无明显副作用。一项开放、多中心、随机试验研究（ADCT），对糖尿病神经病变者在常规治疗的基础上加用依帕司他，相比单纯的常规治疗组，观察时间3年，结果证明依帕司他可以明显缩短正中运动神经的F波最短潜伏期（MFWL）（P＜0.001），明显提高下肢远端处内踝VPT（振动感觉阈值）（P＜0.05），改善神经病变的主观症状。在上肢、下肢麻木，感觉异常和迟钝、痉挛的改善情况都明显优于对照组，而且改善率都达到50%以上。依帕司他防止MCV恶化，不依赖年龄、病程和常规治疗类型，不受患者HbA1c水平的影响。另外1998年发表在experimental neurology上的研究就发现依帕司他可以增加神经生长因子的合成和分泌。主要的不良反应是肝功能异常，发生率为0.38%，这也是由于依帕司他80%通过肝脏代谢，所以重度肝损的患者慎用依帕司他，其他的不良反应有腹痛、恶心等，依帕司他不良反应总发生率仅为1.4%。

2.非酶化糖基化抑制剂

长期持续的血糖增高能引起细胞内外蛋白的非酶化糖基化(AGE)，AGE 产生增多，作用于神经细胞上的AGE受体（RAGE），一方面使细胞环境中一氧化氮（NO）产生减少，抑制局部血管扩张，引起神经纤维缺血缺氧；另一方面，激活NF-κB ，生成氧化应激产物（ROS）增多，启动炎症反应。AGE集聚使细胞外基质异常，细胞凋亡也因此增加。给予非酶化糖基化抑制剂—盐酸氨基胍可形成非活性的早期糖基化产物而不形成AGE，动物实验显示使用氨基胍治疗8周后可使神经血流正常化，坐骨-胫神经与尾神经分别在治疗16周与治疗24周后出现神经传导显著性改善。对于糖尿病神经病变患者尚无RCT研究。其有效性和安全性还有待进一步观察。

3.抗氧化剂

氧化应激与糖尿病下肢神经、血管病变的关系一直是近年来研究的热点。因为超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶异常变化，糖尿病患者糖和脂肪氧化产物增加，抗氧化酶减少，脂质过氧化物增多。目前应用于临床的抗氧化剂主要有α-硫辛酸、维生素E。ALADIN研究中，328例2型糖尿病合并周围神经病变患者随机分为四组，分别予以α-硫辛酸(ALA)1200mg、600mg、100mg及安慰剂静脉注射，持续3周，结果显示，相比于安慰剂，3周末ALA1200及ALA600组患者足部症状评分(TSS)(疼痛、烧灼感、感觉异常和麻木感)显著减少，且ALA600组4个独立症状评分均显著降低（均P＜0.05），特别是哈姆布格尔疼痛附加评分(HPAL)的等级较安慰剂组显著减少。另外一项应用α-硫辛酸治疗糖尿病自主神经病变的研究(DEKAN研究)，利用简化的心率变异性作为糖尿病合并自主神经病变的标准，筛选出相应患者73例，随机分成ALA800mg组和安慰剂对照组，前者予以ALA800mg/天口服，治疗4月，结果发现，相比于安慰剂，ALA治疗组4个静息时心率变异性参数有2个得到显著改善。两项研究均未发现该药的严重不良反应。所以，从安全、有效的角度来看，ALA600mg/天静脉点滴持续3周以上或800mg/天口服4月，均可以应用于糖尿病下肢神经病变患者。

4.其他

其它针对糖尿病下肢神经病变的药物还有肌醇、γ亚麻酸、蛋白激酶Cβ抑制剂(Ruboxistaurin)、神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子、乙酰-L-肉碱等，在理论上应该有一定效果，但临床应用方面还有待进一步证实。

糖尿病下肢血管病变的药物治疗现状及进展

糖尿病下肢血管病变包括大血管异常和微血管异常，对于大血管异常最有效的治疗方法是通过外科搭桥手术进行血管重建或者经皮下肢动脉的介入治疗。而对于微血管异常可能有一定疗效的血管抗张药物：前列腺素E1、丁咯地尔、舒洛地特、己酮可可碱及一些抗血小板药物如西洛他唑、沙格雷脂、阿司匹林。

1.前列腺素E1

动物试验及小规模的临床研究证明前列腺素E1-前列地尔，可扩张血管、增加神经内膜中血流、抑止血小板聚集、抗凝血，从而改善下肢微循环，提高足部的血供及氧供。每次10～20μg，每天1次，加入生理盐水中静脉滴注，持续10～14天后，可改贝前列腺素钠口服。前列腺素E1的常见不良反应表现为注射部位有时出现血管疼、血管炎、发红，偶见发硬、瘙痒等。

2.胰激肽原酶(怡开)

胰激肽原酶能降解激肽原生成激肽，作用于血管平滑肌，使小血管和毛细血管扩张，增加毛细血管血流量，促进微循环，有效增加运动和感觉神经传导速度，患者下肢脉波波幅和血管抵抗系数也得到相应改善，末梢血管血流明显增加，并可激活纤溶酶，抑制血小板聚集和红细胞聚集能力，增强红细胞变形能力，血液粘度明显下降，使得组织缺氧得以纠正，对糖尿病足部溃疡的预防和治疗有良好效果。口服每次120～240单位，每天360～720单位，空腹服用。偶有瘙痒、胃部不适、倦怠等，停药后可消失。

3.己酮可可碱

可扩张外周血管，改善四肢循环，降低外周血管阻力，不影响血压。临床应用于糖尿病下肢动脉狭窄4级以下患者，每日100～400mg，静脉滴注，亦可口服，每次0.1～0.2，每日三次，持续10～14天，可使下肢血管彩色多普勒超声所示患肢血流有一定程度增加。副作用相对较少。注意在急性心肌梗死、严重冠状动脉硬化及孕妇禁用，低血压患者慎用。

4.灯盏细辛

该药可使血管抗张，动脉血流量增加，外周血管阻力降低。对糖尿病下肢血管病变及下肢神经病变患者临床症状有改善。每日10～20mg，肌肉注射，或每次2片，每日3次口服。副作用少，偶见皮疹、乏力。

5.尼麦角林

属于α阻滞剂，并有血管抗张作用和抑制血小板聚集及抗血栓的作用。对下肢闭塞性动脉内膜炎及糖尿病下肢血管病变有效，可增加下肢动脉血栓患者的步行距离。口服：一次5mg，每日3次；肌肉或静脉注射：一次2.5～5mg。不良反应较少。

6.舒洛地特

其成分是葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸盐，是一种对动脉和静脉均有较强抗血栓形成作用的葡糖胺聚糖，其抗血栓效果主要与剂量依耐性抑制一些凝血因子，特别是抑制活化的第X因子有关。通过抑制凝血酶而产生的抗血栓作用体现在阻止血栓形成和血栓增长两方面，其抗血栓作用还通过抗血小板凝聚，激活循环和血管壁的纤溶系统而发挥作用。适应于有血栓形成危险的血管疾病。通常用注射剂开始治疗，维持15～20天，然后服用胶囊30～40天，注射剂每天1支，肌注或静注，软胶囊每次1粒，每天2次。不良反应表现在注射剂为注射部位疼痛、烧灼感及血肿，软胶囊为恶心、呕吐和上腹疼痛等胃肠道功能紊乱症状。

另外，还有一些抗血小板的药物包括沙格雷脂、阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑等用于治疗下肢慢性动脉闭塞性溃疡、疼痛及冷感等局部性疾病。

糖尿病足溃疡时细菌感染治疗的药物现状及进展

糖尿病足创面最常见的需氧菌是葡萄球菌，继之是链球菌和革兰氏阴性杆菌，如大肠杆菌，几乎所有感染的糖尿病足创面均存在有厌氧菌，但是其本质上应该是多种细菌的混合感染。针对糖尿病足病所合并的细菌感染的抗生素很多，不同的细菌所选用的抗生素均有不同，不同种类的抗生素近年也有一些进展，但应用好的关键是针对性。细菌培养及药物敏感试验前主要是经验性使用抗生素治疗，对溃疡浅表、感染较轻的患者选用针对革兰氏球菌的药物如青霉素类、大环内脂类及喹诺酮类；对感染程度较重、病变部位较深的患者除了选择较强有力的广谱抗生素或联合使用针对不同抗菌谱的抗生素外，还要涵盖针对厌氧菌的治疗。待细菌培养及药物敏感试验结果出来后可再进行相应调整。特别注意的是MRSA及ESBL菌株的治疗（多参见抗菌谱选药）。

糖尿病足溃疡局部用药的现状及进展

近十余年国内外的研究证明，相比于急性伤口，糖尿病足部溃疡局部渗出液中多种细胞生长因子减少或其功能下降，这些因子包括成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板源性生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、结缔组织生长因子(CTGF)等。在我们的临床及实验研究中发现重组牛碱性成纤维细胞生长因子(贝复剂)在对糖尿病足部溃疡彻底清创的基础上，根据伤口面积的大小，每日喷3～5喷，能显著促进成纤维细胞、血管内皮细胞增殖和分化，显著促进溃疡部位肉芽组织生长，缩短溃疡愈合时间，提高溃疡愈合率，减少截肢(趾)发生。PDGF制剂用于糖尿病足部溃疡局部治疗，在国外也有不少报道。除此以外，基质金属蛋白酶(MMP-2、MMP-9等)抑制剂、炎症因子（如白介素）的抑制剂均在研究和探讨中。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.08.014