张泽曦，夏庆梅，刘洋，张　萌，郭　虹，张　晗（天津中医药大学，天津300193）

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丹参促创伤修复机制的研究进展*

张泽曦，夏庆梅，刘洋，张萌，郭虹，张晗
（天津中医药大学，天津300193）

通过大量临床实践证明，丹参是皮肤愈合，创伤修复的良药。随着丹参的运用范围不断扩大，人们对其作用机制，特别是对其促进创伤修复的机制有了更深入广泛的研究。现将近年来国内外学者对丹参及其药理活性成分关于促进创伤组织修复机制的研究进展，从促进微循环、免疫调节作用、抑制过再生、减轻组织缺血-再灌注损伤、促进创伤组织再生、抑制炎症反应及细胞凋亡及其与生长因子的关系等方面进行综述。

丹参；创伤修复机制；研究进展

DOI：10.11656/j.issn.1673-9043.2015.01.15

丹参为唇形科多年生草木植物丹参的根及根茎，苦，微寒，归心、心包、肝经，是中医活血化瘀法的代表性药物。其主要化合物丹参酮Ⅰ、ⅡA、ⅡB、Ⅴ、Ⅵ，隐丹参酮，异丹参酮Ⅰ、Ⅱ、ⅡB等多种药理活性成分，具有广泛的药理作用，临床常用于心、脑血管疾病的治疗及创伤修复。近年来通过大量国内外医生学者临床实践，丹参的运用范围不断扩大，对其作用机制，特别是对其促进创伤修复的机制有了更深入的研究，现将近年来国内外学者对丹参及其药理活性成分有关促进创伤组织修复机制研究综述如下。

1　促进微循环

研究发现丹参可以从降低全血黏度和细胞聚集指数，提高红细胞变形指数等方面，提高血流速度，使微循环得到显著改善［1］。王茂林等［2］人观察黄芪丹参注射液对大鼠骨骼肌钝挫伤后修复过程中微循环的影响，骼肌钝挫伤后早期给予黄芪丹参注射液可明显改善损伤骨骼肌的局部微循环，并减轻组织水肿程度，从而达到促进损伤骨骼肌愈合的作用。韩晶研等［3］采用可视化连续性微循环观察系统，发现丹参素改善微循环作用的可能途径为抑制白细胞与血管内皮细胞黏附。

2　免疫调节作用

创伤后，机体免疫系统出现不同程度的功能障碍［4］，容易发生过度的炎性反应状态，引起全身炎性反应综合征，造成组织损伤，而机体抗感染免疫防御能力会发生下降，使细菌更易入侵与感染，导致脓毒症，最终导致预后不良［5］。现代研究证实，丹参中某些有效成分对免疫机体功能有一定的调节作用：丹参多糖能够促进Thl细胞的增殖和细胞因子的分泌［6］，丹参能够明显改善胰腺炎大鼠肠黏膜通透性，保护肠黏膜屏障功能，同时能促进肠黏膜分泌型免疫球蛋白A（sIgA）的合成与分泌，增强肠道免疫功能，实现对细胞激活蛋白（AP）的治疗作用［7］。丹参多酚酸盐能够抑制体外培养体系中小鼠骨髓树突状细胞的成熟，并对其部分免疫学功能具有一定的负性调节作用［8］。

另有研究发现，丹参中有效成分隐丹参酮体外用药，隐丹参酮对正常大鼠的免疫功能具有浓度和机能依赖性的双向免疫调节作用，低浓度时对免疫功能低下的大鼠具有免疫增强作用，高浓度时对脾细胞免疫功能亢进的大鼠具有免疫抑制作用［9］。

以上研究提示，丹参内部分有效成分通过对免疫功能进行双向调节，从而促进创伤的愈合。

3　抑制过再生

丹参还能够通过抑制瘢痕成纤维细胞增殖调节创伤组织的修复，不同浓度其作用效果有差别。相关的细胞实验［10］和动物实验［11］均提示，抑制大鼠粘连组织成纤维细胞（AFB）增殖，减少其胶原合成是丹参防治术后粘连的作用机制。丹参可以通过下调AFB转化生长因子β1（TGF-β1）mRNA表达抑制人粘连成纤维细胞增殖，主要起效成分为丹参素［12］。复方丹参注射液可使家兔粘连肠管组织的胶原纤维面积比（胶原纤维面积/粘连组织面积）降低，使家兔粘连组织中的TGF-β1表达量减少［13］。丹参在胆管损伤早期应用后，在3 d～2周时具有促进TGF-β1阳性表达的作用，在1～3个月时调节TGF-β1低水平表达；可能有促进胆管损伤愈合并有利于抑制胆管瘢痕的过度增生［14］，丹参酮ⅡA能有效抑制成纤维细胞增殖，明显降低成纤维细胞中纤溶酶原激活剂（TPA）、纤溶酶原激活剂抑制剂-1（PAI-1）和炎症相关的环氧酶-2（COX-2）的表达［15］，抑制良性狭窄胆管成纤维细胞增殖及胶原的分泌，能诱导基质金属蛋白酶-9（MMP-9）mRNA的表达而促进胶原降解，从而抑制胆道瘢痕的形成，可抑制TGF-β1诱导的前列腺成纤维细胞（PrF）异常增殖和Ⅰ、Ⅲ型胶原基因的表达，具有抗前列腺纤维化的潜力［16］，提示丹参酮ⅡA对腹部术后粘连发生机制有一定影响。同时有文献表明，在伤口愈合早期丹参用药量需要控制从而避免和减轻丹参素对肉芽组织中成纤维细胞增殖的抑制功能，在伤口愈合后期可加大用量利用其抑制成纤维细胞增殖的功能，抑制过再生，防止瘢痕形成［17］。

4　减轻组织缺血-再灌注损伤

缺血再灌注是创伤、扩血管药物治疗、溶栓治疗、介入治疗、器官移植和休克复苏治疗后再损伤的主要病理基础。缺血再灌注损伤是涉及到过氧化物、血管内皮细胞损伤、细胞黏附、血浆白蛋白漏出、肥大细胞脱颗粒、炎性因子释放等多环节损伤的复杂的病理过程［18-20］。研究表明丹参对于缺血再关注的保护机制主要在于促进能量代谢和清除氧自由基，抑制中性粒细胞的介导作用等。丹参对缺血再灌注引起的微循环障碍和靶器官损伤具有多环节的改善作用［21］。研究发现，丹酚酸B和丹参酮ⅡA通过降低血管内皮细胞表面黏附因子的表达和减少炎性介质的释放［22-23］，并提高线粒体呼吸酶-NADPH脱氢酶、琥珀酸脱氢酶和细胞色素C氧化酶活性，升高脑组织内超氧化物岐化酶（SOD）活性及三磷酸腺苷（ATP）水平，降低丙二醛（MDA）的含量，从而减轻脑缺血再灌注损伤。其还对缺血再灌注线粒体损伤具有保护作用，可能与清除氧自由基有关［24］。临床方面，通过丹参对重度烧伤器官缺血-再灌注损伤保护作用的观察，指出注射用丹参冻干药有活血化瘀的功效；烧伤早期大剂量使用可明显改善重要脏器的微循环，减轻缺血再灌注损伤，有效支持和保护重要脏器功能，能有效防止器官功能不全的发生、发展［25］。

5　促进创伤组织再生

丹参素可以促进大鼠减体积肝移植后肝脏再生，并有助于肝功能的早期恢复，也可促进肝硬变肝脏再生，推测其原因可能为：1）丹参素可显著地抑制由内毒素诱导的受损的库普弗细胞被激活而分泌出的抑制肝细胞再生的抑制性细胞因子。2）丹参素能够保护线粒体二磷酶腺苷（ADP）、聚合酶链式反应（PCR）及细胞色素氧化酶，通过抑制脂质过氧化来保护线粒体功能，以促进肝细胞再生［26］。

6　抑制炎症反应及细胞凋亡

研究人员通过制造大鼠脊髓损伤模型观察丹参酮ⅡA对于炎症反应的抑制作用及对于外伤性脊髓损伤后细胞凋亡的影响，发现其显著作用：1）改善运动功能（巴索、比蒂和布雷斯纳汉分数）。2）减少组织损伤的程度（组织学评分），嗜中性粒细胞浸润（髓过氧化物酶的活性）的表达和星形胶质细胞。3）脊髓损伤相关途径的激活，如核因子-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导通路。4）减少产生的促炎性细胞因子（肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6）和氧化氮合酶。5）减少了细胞凋亡和逆转的氧化还原状态失衡。从而提出丹参酮ⅡA（TⅡA）通过抑制在脊髓损伤后脊髓组织的炎症反应和细胞凋亡。对脊髓损伤具有显著的保护作用［27］。丹参素可以通过粒细胞黏附分子CD11b、CD18，大脑皮质血管内皮黏附分子（ICAM-1）、E-selectin与血浆炎性因子（TNF-α）产生的表达，从而改善脂多糖（LPS）引起的小鼠的脑微循环障碍［28］。

7　与生长因子的关系

研究发现丹参和丹参药膜可以提高血小板源性生长因子和碱性成纤维细胞生长因子在局部组织的表达而促进创伤修复，进而促进消化道吻合口的愈合［29］。

综上所述，对于丹参及其活性成分、组方，减轻组织缺血-再灌注损伤的动物、细胞及临床研究较为完善。对于丹参通过改善微循环从而促进创伤修复的新的研究较少，考虑可能是此方面的内容在过去研究已较为完善。相对于其他实验研究，对于丹参通过调节细胞生长因子及促进创伤组织再生改善创伤修复的研究内容，尤其是细胞实验研究还较为缺少。发现近年来研究者们更倾向于研究丹参及其活性成分、组方对脑损伤、心血管疾病方面的影响，但对于其促进皮肤创伤组织修复的机制及临床应用尚有待于进一步研究。这一方面预计将是未来研究的热点，应给予较多的关注。

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Research progress of the mechanism about Salvia Miltiorrhiza promoting wound repair

ZHANG Ze-xi，XIA Qing-mei，LIU Yang，ZHANG Meng，ZHANG Han
（Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

In recent years，through a large number of clinical practice has proved that Salvia Miltiorrhiza is the medicine of the skin healing，wound healing，and to promote wound healing.With the application range of Salvia Miltiorrhiza expanding，promote wound healing mechanism has a more in-depth study.The author summarize the scholars at domestic and foreign in recent ten years in Salvia Militiorrhiza and its pharmacological active ingredients promote wound tissue repair mechanism research progress，from promote microcirculation，immune regulation，inhibiting regeneration，reduce tissue ischemia-reperfusion injury and promote wound tissue regeneration，inhibiting inflammatory reaction and apoptosis and its relationship with growth factors and other aspects as follows.

Salvia Miltiorrhiza；wound healing；research progress

R285.5

A

1673－9043（2015）01－0051-04

大学生科技创新基金（CXJJ2012C02）；教育部科学技术重点研究项目（212006）；国家自然科学基金（8137 3789）。

张泽曦（1993-），男，天津中医药大学中医学院2010年本科生。

张晗，E-mail：zhanghan0023@126.com。

（2014-09-28）