苟立华 胡韫科 杨慧 白成祥 张丽华

（1.成都市龙泉驿区第一人民医院耳鼻咽喉科，四川 成都 610100；2.四川大学华西医院耳鼻咽喉头颈外科，四川 成都 610041）

鼻及喉部恶性肿瘤以鳞状细胞癌和腺癌多见，小细胞神经内分泌癌极为少见［1，2］，且预后较差。为提高临床医师对本病的认识，现将我科收治的表现鼻及喉部小细胞神经内分泌癌患者的5例特征、诊治方法和结局报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入我科2009年8月～2012年7月收治并经术后病理诊断为鼻及喉部小细胞神经内分泌癌且病历资料完整患者共5例，其中原发于鼻部3例，喉部2例。本组患者年龄36～56岁，中位年龄49岁；病程1个月～3年，中位病程1年。5例患者均有吸烟史，且均＞10支／d，2 例鼻部小细胞神经内分泌癌位于鼻腔及上颌窦，1 例位于左侧蝶窦；2 例鼻腔、鼻窦的小细胞神经内分泌癌表现为患侧鼻塞及涕中带血，另1 例表现为溢泪及患侧面部包块，查体见鼻腔有淡红色或灰白色新生物（图1a），质脆，触之易出血；3例患者查体均未触及颈部肿大淋巴结。CT显示病变广泛，其中累及上颌窦2 例，筛窦1 例（图1b），翼内肌及翼突1例，蝶窦1例（图1a、c）；2 例喉部小细胞神经内分泌癌1例位于声门下，另1例因病变广泛不能确定原发部位；查体时均触及颈部肿大融合淋巴结，直径约1～3cm，质韧，与周围组织粘连；就诊时2例患者主要表现为声音嘶哑及呼吸困难，其中1例因病变广泛，就诊时已出现Ⅱ°喉梗阻，且CT 提示肿瘤累及环状软骨及食管，右侧颈部可见增大的淋巴结（图1d）。该患者在30年前因甲状腺乳头状癌曾行甲状腺全切术及放疗；另1例患者CT 示喉腔右侧可见软组织影，与周围组织分界不清，增强后呈不均匀强化，右侧颈部可见较多的增大淋巴结（图1e）。

图1 典型病例鼻内镜及CT表现Figure 1 The auxiliary examination

1.2 治疗方法 本组5 例患者均行手术切除新生物，鼻部小细胞神经内分泌癌患者3例，其中1例发生于鼻腔及蝶窦的患者行鼻内镜下蝶窦开放术＋蝶窦肿瘤切除术，术中见左侧蝶窦腔内一大小2.5cm×2.0cm 暗红色表面光滑、广基新生物，术后行放射治疗，剂量为60Gy；1例行鼻内镜下鼻腔鼻窦新生物切除术，术中见右侧鼻腔及上颌窦内较多淡红色软组织，质脆，触之易出血，部分筛窦骨质破坏吸收；另1例行鼻内镜下鼻腔鼻窦新生物切除术，术中见中鼻道内较大的暗红色、表面尚光滑的新生物，上颌窦内也可见大量淡红色软组织，质脆，易出血。这2 例患者术后行放疗＋化疗，放疗剂量60～70Gy，化疗药物主要包括博来霉素、氟尿嘧啶、顺铂、依托泊苷和紫杉醇。1例术中见患侧上颌窦及筛窦骨质破坏吸收，1例术中证实鼻腔上颌窦新生物累及眶周骨质、面部皮下组织、翼内肌内侧及翼突部分骨质，喉部小细胞神经内分泌癌患者2例，其中1例行全喉切除＋双侧颈淋巴结清扫术，术中见：肿瘤表面粗糙，累及声门上、声门及声门下区，质脆，触之易出血；1例患者行部分喉切除＋双侧颈淋巴结清扫术。术中见：声门下可见表面粗糙新生物，累及右侧声带，未侵及前联合和声门上，触之较易出血。2例患者术后均辅以放化疗，放疗剂量为60～70Gy，化疗药物为博来霉素、氟尿嘧啶、顺铂、依托泊苷和紫杉等。

术后免疫组化提示：CD56 呈阳性，上皮膜抗原（EMA）呈阳性，细胞角蛋白（CK）呈阳性。

2 结果

2.1 本组患者共5人，其中原发于鼻部3例，喉部2例。鼻部小细胞神经内分泌癌原发部位为鼻腔、上颌窦及左侧蝶窦，患者表现为患侧鼻塞及涕中带血，查体可见鼻腔淡红色或灰白色新生物（图1a）。CT 显示病变广泛，其中累及上颌窦2例，筛窦1例（图1b），翼内肌及翼突1例，蝶窦1例（图1a、c）；2 例喉部小细胞神经内分泌癌1例位于声门下，另1例因病变广泛不能确定原发部位；查体时均触及颈部肿大融合淋巴结；就诊时2 例患者主要表现为声音嘶哑及呼吸困难，其中1 例因病变广泛，就诊时已出现Ⅱ°喉梗阻，且CT 提示肿瘤累及环状软骨及食管，右侧颈部可见增大的淋巴结（图1d）。该患者在30年前因甲状腺乳头状癌曾行甲状腺全切术及放疗；另1例患者CT 示喉腔右侧软组织影，与周围组织分界不清，右侧颈部可见较多的增大淋巴结（图1e）。

2.2 所有患者均已随访1年以上，随访信息来源于电话及门诊随访，随访内容包括症状体征及CT 检查以明确是否复发。3 例鼻部小细胞神经内分泌癌患者，1例术后10个月复发，接受综合治疗6个月后死亡（肿瘤晚期恶病质），另2例患者分别随访12、29个月未见复发。2例喉部小细胞神经内分泌癌患者分别于术后12、18个月复发，行综合治疗后7个月（转移至双肺）及12个月（局部复发及远处转移）死亡。

3 讨论

小细胞神经内分泌癌属于上皮源性神经内分泌肿瘤，多见于肺部，约占肺部恶性肿瘤的25%，肺外小细胞神经内分泌癌极为少见，仅占其中的2.5%～5%［3］，以子宫颈及消化道最为常见［4］，发生在鼻及喉部的小细胞神经内分泌癌就更为罕见［5］。1965年首次报道了发生于副鼻窦的小细胞神经内分泌癌［6］。1972年首次报道了发生于喉部的小细胞神经内分泌癌［7］。但有报道指出，头颈部小细胞神经内分泌癌发病率有升高趋势［8］，应引起重视。本病发病因素未明，吸烟、辐射及病毒感染被认为是危险因素［9，10］。本组患者均有长期大量吸烟史，且其中1例患者30年前有放疗史，因此我们倾向上述观点。既往研究发现，小细胞神经内分泌癌多见于40 岁以上中老年男性［11］。本组5 例患者均为中老年男性（中位年龄49岁），与报道相符。鼻部小细胞神经内分泌癌多好发于鼻腔、筛窦及上颌窦。本组鼻腔及上颌窦2例与报道相符，本组1 例原发于蝶窦，实属罕见。喉部小细胞神经内分泌癌多见于声门上区［12］，特别多见于杓会厌皱襞，本组1例患者原发于声门下，1例因病变广泛不能确定原发部位。

小细胞神经内分泌癌的生物学行为及临床特征与生长部位密切相关，鼻小细胞神经内分泌癌常以鼻塞、鼻出血为首发表现，因局部侵袭力强，短期便可侵犯邻近结构，出现突眼、复视、头昏头痛及面部麻木等表现［13］。本组位于鼻腔及蝶窦神经内分泌癌2例患者均以鼻塞、鼻出血为主诉，与报道相符。而本组另1例上颌窦小细胞神经内分泌癌因溢泪及患侧面部包块就诊，原发于上颌窦者，由于部位隐蔽，肿瘤生长范围充足，出现症状时常为局部晚期。查体见鼻腔可见淡红色或灰白色新生物。鼻小细胞神经内分泌癌局部淋巴结转移较常见［14］，但也有学者持相反意见［15］，认为鼻小细胞神经内分泌癌局部淋巴结转移较少见。本组3例鼻部患者均未发现淋巴结转移，因此我们也认为鼻小细胞神经内分泌癌局部淋巴结转移较少见。喉部小细胞神经内分泌癌症状多为声嘶、呼吸困难及颈部包块为首发表现，可出现副瘤综合症，肉眼可见肿物表面粗糙，伴溃疡及污秽，该型恶性程度高，发展快，早期即可侵犯周围组织或远处转移，发现原发灶时，约50%已发生远处转移［16］，常见部位为颈淋巴结、肝、肺及骨髓，预后差；本组2例喉部患者，在初诊时均已有颈部淋巴结转移。从而也提示初诊体格检查颈部及术中清扫的重要性。初诊时未发现颈部及远处转移灶也不能排除微小转移灶存在，其发展至临床可见病灶需数月时间。

小细胞神经内分泌癌需与黑色素瘤、低分化鳞癌及嗅神经母细胞瘤相鉴别。其明确诊断主要依靠病理学检查，其病理特征为：在疏松结缔组织间质中，可见弥漫排列的小圆细胞，染色质呈细颗粒状，核分裂相多见，亲银或嗜银染色常呈阳性。由于穿刺活检病理符合率偏低，因此应尽量切取活检，提高早期诊断率。免疫组织化学为该病主要检查手段，常用指标为突触素、嗜铬粒蛋白和角蛋白。本组5例患者均经免疫组织化学确诊。电镜下发现神经内分泌颗粒对诊断有着重要的补充作用，约50%以上神经内分泌肿瘤含有直径约80～350nm 的神经内分泌颗粒［17］，这些颗粒对肿瘤的生物学行为产生严重影响，对预后造成不良后果。遗憾的是本组患者均未做此项检查。而Kauhanen等［18］采用FDG－PET 帮助诊断，其准确率约为90%，因此建议将PET 作为喉神经内分泌癌的一线检查方法。本组2例患者因经济困难，未做此项检查。

小细胞神经内分泌癌至今尚无明确的治疗方案。现推行以手术、放疗及化疗相结合的系统疗法，但如何组合，各报道不一。多数学者推崇在彻底清除病变组织情况下，术后辅以放疗可以有效控制病情。本组1例蝶窦小细胞神经内分泌癌患者因肿瘤根蒂部在蝶窦底部，手术切除较为彻底，随访29 个月未见复发。因此，我们认为当存在手术指征时，完整切除病灶是最为有效地治疗手段。日本学者指出，小细胞神经内分泌癌因早期就容易发生远处转移，应该采用化疗，辅以手术或放疗，可以有效延长患者无瘤生存时间，且部分患者就诊时已属晚期，手术不能完整切除病灶，此时放化疗显得尤为重要［19］。本组另2例患者因病变累及范围较广，予以手术治疗，辅以放化疗，随访分别于6、7 个月后复发，提示当病灶侵及范围较广，不能完整切除时，化疗也无明显效果。喉部小细胞神经内分泌癌恶性程度高，预后差，平均生存时间不足1年，5年生存率仅为5%［20］。本组2例患者就诊时病变均已广泛，其中1例就诊时已出现Ⅱ°喉梗阻。喉部单纯手术或者放疗很难控制病情，基础放疗联合辅助化疗，可使患者的中位生存期延长至55个月，比其他任何治疗方案都更明显地改善患者生存率，因此多采用手术切除＋颈淋巴结清扫＋放化疗的联合治疗方案［21］。本文共2例喉小细胞神经内分泌癌患者均行综合治疗，两例分别随访至19及30个月时死亡。放化疗尽管治疗方法在不断成熟，本病5年生存率也仅为28.6%，5年局部控制率、局部复发率及远处转移率分别为66.7%、44.4%及75%［22］。

4 结论

本病多见于男性，鼻及喉部小细胞癌恶性程度极高，喉部小细胞癌易发生早期淋巴结转移，鼻部小细胞神经内分泌癌淋巴结转移较少见；早期诊断和综合治疗是提高本病生存率的关键。

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