桂明国 费东生 廉志远 曹天辉 赵鸣雁

（哈尔滨医科大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150001）

脓毒症是重度感染、严重创伤、大面积烧伤等临床急危重病的常见并发症。脓毒症是一种异质性的、免疫网络失衡造成的动态综合征。尽管脓毒症（sepsis）发生机制、诊断及防治措施的基础与临床研究不断取得进展，但其发病率及病死率仍居高不下［1，2］。早期预测脓毒症的不良预后，并实施有效的防治措施，对有效降低脓毒症的病死率具有重要意义。然而，血清生物标记物检测在脓毒症诊治中发挥着重要作用［3］，临床常见如降钙素原（PCT），C 反应蛋白（CRP）等生物标记物的检测［4，5］。有学者提出N 末端BNP原（NT－proBNP）可作为脓毒症患者死亡的早期预测指标［6］。本研究旨在评价NT－proBNP这一指标对脓毒症患者短期预后判断的价值，帮助临床医师早期重视，加强对高危患者的监护及治疗，以求改善预后，降低脓毒症的病死率。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年3月至9月在哈尔滨医科大学附属第一医院重症医学科（ICU）住院的脓毒症149例（排除既往有严重心脏病、慢性心力衰竭、慢性肾衰患者），除外中途转出ICU 和放弃治疗患者，最终成功入组54 例，其中男性30 例，女性24 例，年龄（60.72±15.94）岁。按感染部位区分，肺部感染16例，腹部感染22 例，尿路感染2 例，软组织感染2例，其他部位感染10例。根据《2012年严重脓毒症与脓毒症休克治疗国际指南》［7］给予脓毒症患者相应治疗。以入ICU 后28天为观察终点，最终死亡24例，存活30例。

1.2 实验方法 记录入住ICU1d时的基础临床资料和APACHEⅡ评分［8，9］，测定患者入ICU 1d、3d、5d时NT－proBNP、PCT、CRP数值。肘静脉取血2ml，使用中佳KDC－170离心机3000r／min离心20min分离血浆。NT－proBNP，PCT 检测均采用电化学发光法，使用德国罗氏公司E411 分析仪，参考范围分别为0.00～300.00pg／ml，0.02～0.05ng／ml，CRP 采用免疫免浊法测量，由美国贝克曼公司Immage－800分析仪测定，参考范围为0.00～8.00ml／l。

1.3 统计学方法 采用SPSS18.0 与SAS9.3 国际标准统计学编程软件进行统计分析，采用ROC 曲线分析，并计算AUC及95%的可信区间（CI），计算最优的界值（cut－off value）和相应的灵敏度、特异度、约登指数。在校正性别、年龄、血管活性药物应用、肌酐清除率等影响因素的条件下，应用Logistics回归方法分析NT－proBNP对脓毒症预后判断的价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 存活组与死亡组患者的年龄差异比较 存活组与死亡组患者的年龄的均值与标准差分别为57.90±16.65及64.25±14.57，两组患者的年龄的差异没有统计学意义（P＞0.05）。

2.2 脓毒症患者血NT－proBNP 变化，生存组及死亡组比较。死亡组患者血脓毒症水平普遍升高，且随时间动态变化，入室第3天达高峰，第5天逐渐回降。脓毒症患者存活组与死亡组血NT－proBNP 比较：入ICU 后第1、3、5天死亡组的NT－proBNP水平均高于存活组，且差异均有统计学意义（P 均＜0.05），见表1，图1。

表1 存活组与死亡组入ICU不同时间点血浆NT＿proBNP水平比较Table 1 Comparison of NT－proBNP between survival group and death group

图1 两组不同时间点NT－proBNP水平的柱状图Figure 1 Histogram of two groups'NT－proBNP at different points

2.3 入ICU 后第1、3、5天的各指标ROC 曲线分析APACHE 评分比其他三种指标的诊断能力强。PCT、CRP与第1天NT－proBNP 水平的诊断能力较弱（P 均＞0.05 无统计学意义）。第3 天、第5 天NT－proBNP的ROC 曲线与APACHE 评分的ROC曲线较接近，第3 天NT－proBNP 的ROC 曲线下AUC值（0.794）优于第5日所测AUC 值（0.771），见表2。第3天NT－proBNP 水平能较好反应脓毒症患者短期预后（其能力略逊于APACHE 评分AUC 值0.822），其界值为：2977.500，灵敏度：0.708，1－特异度：0.767，约登指数：0.475。

表2 不同指标不同时间点的AUC值及AUC值的置信区间Table 2 The AUC value and confidence interval of different index at different points

2.4 NT－proBNP 3d与APACHE II评分比较分析如图2，表3，NT－proBNP3d 与APACHE 评分两指联合诊断的准确度优于两种指标的单独结果（图2）。NT3－APACHE 联合的AUC 值 为0.860，高 于NT－proBNP3d和APACHE评分，但是各种指标之间的差异并不具有统计学意义（P 均＞0.05）。

表3 NT＿proBNP 3d与APACHE评分的AUC值比较Table 3 The AUC and P value of NT－proBNP and APACHE II score

图2 NT＿proBNP 3d与APACHE评分联合诊断的ROC曲线Figure 2 The ROC curves for combined diognosis of NT－proBNP 3dand APACHE II score

3 讨论

脓毒症（sepsis）是由感染引起的全身炎症反应综合征。其发病情凶险，病死率高，已经对人类健康造成巨大威胁［10］。2002年欧美国家多个组织共同发起并签署“巴塞罗那宣言”，多年来不断更新脓毒症治疗指南即SSC指南，以改进脓毒症的治疗措施，降低脓毒症的死亡率，SSC 指南于2012年再次修订。然而新观念及治疗措施的提出并没有显著降低脓毒症患者的病死率（死亡率仍高达30%以上）［11，12］。本研究入组54 例脓毒症患者其中死亡24 例，死亡率44.4%，与此趋势大致相符。关于脓毒症预警指标的研究近年来屡见不鲜，CRP 和PCT 作为细菌感染的临床监测指标已被广泛认可［13，14］，本研究结果显示PCT 和CRP对脓毒症预后判断未见统计学意义。脓毒症的病因病机复制，病情进展多变，仅从CRP，PCT这些细菌感染的临床监测指标评估病情，展望脓毒症预后，其证据尚不充足。

NT－proBNP 和 脑利钠肽（BNP）同属利钠肽家族，可维持循环系统的容量、渗透压和压力的稳态。心肌细胞受压力负荷，容量负荷刺激后形成BNP 前体（proBNP），proBNP在内切酶的作用下形成有生物活性的BNP 和无生物活性的NT－proBNP。BNP 清除主要与BNP 清除受体结合，NT－proBNP清除主要由肾小球滤过，故其浓度受肾功能影响较大。NTproBNP作为评估患者心脏功能的可靠生物标记物已有诸多认识［15，16］，近年来NT－proBNP 与脓毒症的相关研究也日渐增多。脓毒症表现为全身炎症反应综合征，大量炎症介质（如肿瘤坏死因子α，白介素1β等）的释放和内毒素的产生不但可导致心脏功能抑制，而且可以影响心血管系统对儿茶酚胺的敏感性，破坏循环系统的稳态，其损害可能介导BNP 基因的表达，并损及心脏，肾脏功能，导致脓毒症患者中NTproBNP水平增高。此外，NT－proBNP水平增高可能还受脓毒症时液体复苏，机械通气，血管活性药应用，CRRT 等治疗因素的影响［17］。本次研究所见NTproBNP水平于入ICU 后第1、3、5天呈动态变化，生存组与死亡组有明显差异，可能是脓毒症中机体稳态被打破的侧面反应，心脏，肾脏等脏器功能受损，循环系统稳态失衡导致NT－proBNP水平变化明显。研究中第3天NT－proBNP水平在生存组与死亡组间差异最为明显，一方面说明部分患者入ICU 后给与集束化治疗和最初的48小时强化治疗是有效的，另一方面说明部分患者病情严重，已有发展为MODS等恶化趋势甚至不可逆转之可能，临床医生有必要重新评估患者病情严重程度，并及时调整治疗手段。

急性生理学及慢性健康状况评分系统（APACHEⅡ评分系统）是目前应用较为成熟的和广泛的危重病病情评价系统［18，19］，但其需要获得的指标项目较多，无法简单快速得出结果。与之相比NT－proBNP水平测定方便，快速，并可重复测定，除了对传统意义上的心功能诊治贡献外［20］，已有相关研究表明血清NTpro－BNP水平与APACHEⅡ评分呈正相关，是脓毒症患者预后评价的较好指标。相关研究表明多种生物标记物或评分系统的联合测定可提高脓毒症患者预后的准确性。

4 结论

动态监测NT－proBNP水平对判断脓毒症预后的意义在本研究中得到了肯定。随着人们对脓毒症理解和认识的提高，临床医生有望更好地解读NTproBNP水平变化，结合其他生物学标记物和病情判断评分，为改善脓毒症患者的最终预后，提高患者生存率做出更大的贡献。

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