张成宇(综述)，彭　松，熊　郁(审校)

(　1.重庆医科大学生物医学工程学院，重庆 400016； 2.重庆医科大学附属第一医院肿瘤HIFU中心，重庆 400016；

3.重庆海扶医院妇科，重庆 401120)

子宫腺肌病的基因发病机制

张成宇1△(综述)，彭松2※，熊郁3(审校)

(1.重庆医科大学生物医学工程学院，重庆 400016； 2.重庆医科大学附属第一医院肿瘤HIFU中心，重庆 400016；

3.重庆海扶医院妇科，重庆 401120)

摘要：子宫腺肌病作为妇科常见疾病，发病率逐年上升。该病的发病机制虽己有多方面研究，但目前其发病机制仍不清楚，从而导致有效治疗手段有限。任何疾病的发病机制都可以从基因学角度进行分析，该文将近年来子宫腺肌病与相关基因(包括抑癌基因PTEN，原癌基因PTTG、c-myc，凋亡基因Bcl-2/Bax、survivin，免疫耐受相关基因Fas/Fasl、HLA-G以及雌激素代谢相关基因)的研究予以综述，在总结既往学者研究的基础上，为后者的研究提供参考。

关键词：子宫腺肌病；发病机制；基因

子宫腺肌病定义为子宫内膜浸润性生长入子宫肌层产生的病变，当病变在子宫肌层内表现为局限性的结节时，又称为子宫腺肌瘤，多发生于30～50岁的育龄期妇女；该病以进行性痛经、慢性盆腔痛、月经过多等为主要临床表现[1]。患者常伴有子宫增大、性感不快及不孕等症状，对女性健康和生育产生重大影响[2]。到目前为止，该病的发病率呈日益上升趋势，但其发病机制尚不清楚。有学者研究表明，女性体内基因水平的改变与子宫腺肌病的发生、发展有一定相关性[3-4]。因此，从分子基因水平探讨子宫腺肌病与基因的相关性，可以更深入地了解该病的发病机制。现就子宫腺肌病的基因发病机制予以综述。

1抑癌基因

人第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源基因(mutated in multiple advanced cancers 1，PTEN)为抑癌基因，归属于双特异蛋白磷酸酶家族，其特点是有双重磷酸酶活性，包括脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶[5]。PTEN具有非常广泛的生物学特性，可参与多种信号通路过程，通过抑制细胞的生长、调节细胞凋亡及参与血管生长等多方面发挥抑癌作用[6]。夏伟兰[7]通过收集数据进行试验研究证实，PTEN在正常内膜、在位内膜及异位内膜中的表达差异有统计学意义，表明PTEN表达的下降对细胞凋亡产生负向作用，从而导致异位的子宫内膜细胞异常增生，至子宫腺肌病的发生。另外，子宫腺肌病中新生血管形成是子宫内膜侵入肌层并生长发育的必备条件,血管生成增加与子宫腺肌病发生、发展密切相关[8]。大量研究表明，PTEN基因对血管生成是通过调节磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸-苏氨酸激酶(phosphatidylinositol 3-kinase/serine threonine kinase,PI3K/AKT)的信号通路来实现的[9-10]。另外，缺氧诱导因子1信号通路是血管生成信号途径关键性的转录调控因子[11]。在卵巢肿瘤细胞、胃癌及更广泛细胞系(如PC-3、HepG2等)的试验研究中均证实，PTEN的表达与血管内皮生长因子的表达呈负相关[12-14]。在胰腺癌的研究中，通过PI3K抑制治疗可消除血管内皮生长因子的表达，由此推论，PTEN基因可能通过调控PI3K从而影响缺氧诱导因子1信号通路来调节血管内皮生长因子影响血管的生成[15]。综上所述，PTEN基因可能通过调节细胞凋亡和促进血管生成两方面因素促进子宫腺肌病的发生和发展。

2原癌基因

2.1垂体瘤转化基因(pituitary tumor transforming gene,PTTG)PTTG是一种新型的原癌基因，PTTG基因编码的分离酶抑制蛋白有抑制细胞有丝分裂后期姐妹染色单体分离的作用，PTTG基因的突变致细胞不能进行正常有丝分裂，从而导致细胞异常增殖[16]。有学者的试验表明，PTTG与垂体肿瘤细胞的增殖和浸润呈正相关[17-18]。另外，闰丽萍和惠京[19]研究结果提示，PTTG基因的过度表达与子宫腺肌病内膜细胞的浸润和增殖同样呈正相关。由此可见，PTTG基因的激活或突变在子宫腺肌病的发生、发展中起重要作用。

2.2c-myc基因c-myc基因位于人染色体8q24上，是一种多功能的原癌基因，70%的肿瘤都显示出c-myc基因的高表达[20]。c-myc作为转录因子，可激活或抑制10%～15%的细胞基因，影响RNA聚合酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ介导的基因转录过程，而这些基因又分别涉及细胞周期调控、细胞的增殖和凋亡、蛋白合成、细胞黏附和能量代谢等多个方面[21]。研究证实，子宫内膜细胞的增殖与凋亡过程是内膜周期性增生与脱落的根本原因，c-myc基因的表达可通过促进细胞的增殖，调节细胞的周期，从而达到调控细胞凋亡的目的，c-myc基因的阳性表达和细胞的凋亡有相关性[22]。有学者通过免疫组织化学和反转录聚合酶链反应等试验证实，在子宫腺肌病中，c-myc基因的表达阳性率增加[23]。另外，冷维春等[24]发现，c-myc基因在患者的子宫内膜中表达显著增强，从而提升了内膜细胞抗凋亡的能力，导致内膜细胞在子宫肌层种植、生长和侵袭，形成异位病灶。由此证明，c-myc基因的过度表达可能是子宫腺肌病发生、发展的重要因素。

3凋亡基因

细胞凋亡的同时受促凋亡基因和凋亡抑制基因的双重调控，在正常情况下，它们处于动态平衡，共同维持着细胞的正常功能；当一方或双方被异常激活或突变后发生细胞凋亡的调控失衡，即可造成细胞凋亡减弱或异常增殖，这也是肿瘤性疾病的根本原因[25]。子宫腺肌病是目前公认的具有恶性肿瘤相似的生物学特征的一种良性疾病，当细胞凋亡基因中的一种或多种发生异常时，均可引起子宫内膜细胞凋亡的失控[26]。由此推断，细胞的凋亡调控异常可能是子宫腺肌病发生、发展的重要因素之一。

3.1Bcl-2(B-cell lymphoma/leukemia-2)基因有学者在小鼠B细胞淋巴瘤中发现的Bcl-2基因，是B-细胞淋巴瘤/白血病2家族的成员之一，且已证实该基因能够延长细胞寿命，具有抑制凋亡作用[27]。Bcl-2的表达在正常的子宫内膜中呈周期性变化，表达强弱依次为增生期>分泌期>月经期，不同于子宫腺肌病，Bcl-2在子宫腺肌病中呈持续表达并且没有周期性的变化[28]。另有学者研究表明，Bcl-2蛋白在正常子宫内膜组织的表达显著低于子宫腺肌病组织[29]。

3.2Bax基因Bax基因作为B细胞淋巴瘤/白血病2家族的另一个成员，与Bcl-2具有21%的同源性，其能促进由线粒体通路引起的细胞凋亡，因而被称为凋亡促进基因，有拮抗Bcl-2基因抑制凋亡的作用[30]。当Bcl-2呈现高表达状态时形成Bcl-2同源二聚体，有抑制凋亡的作用；当Bax呈现高表达状态时形成Bax同源二聚体，将加速细胞的凋亡；若两者达到平衡，即形成Bcl-2/Bax的异源二聚体，将终止细胞的凋亡[31]。细胞是否进入凋亡状态与Bcl-2和Bax比值的高低有绝对相关性，两者的比例调控着细胞对凋亡刺激的敏感性，两者基因表达蛋白的互相拮抗过程，实际上是通过调控凋亡诱导蛋白来实现的，并共用BH1、BH2和BH3结构域[32]。高秋等[33]也有相似的研究结果，证实Bcl-2过度表达与Bax表达下调的共同调节作用导致子宫内膜细胞凋亡减弱和增殖能力增强，从而促使子宫腺肌病的发生。由此可见，子宫腺肌病的发病机制与凋亡基因Bcl-2/Bax调控失衡及内膜细胞对凋亡敏感性下降有关。

3.3survivin基因近年来，新发现的survivin基因是细胞凋亡蛋白抑制因子(inhibitor of apoptosis，IAP)家族中的新成员，具有肿瘤特异性，主要通过抑制胱天蛋白酶(caspases)的活化和调节细胞周期依赖激酶两条途径来抑制细胞凋亡[34]。可见，survivin基因的过度表达能抑制细胞凋亡，从而有利于细胞的异常增殖和向恶性的转化。更有研究表明，survivin基因的高表达在子宫内膜异位症的发病中起重要作用[35]。许多学者分别用试验学方法进行研究，并取得了类似的结果，即异位的子宫内膜组织中survivin基因的表达明显高于在位子宫内膜；进一步推论，survivin基因的过度表达增强了内膜细胞抗凋亡的能力，致使细胞凋亡减弱，使其在子宫肌层存活概率更大，从而导致子宫腺肌病的发生[36-38]。

4雌激素代谢相关基因

众多学者一致认为，多种妇科疾病包括子宫腺肌病均属于雌激素依赖性疾病，雌激素的代谢障碍可引起疾病的发生；具体表现为当体内雌激素浓度失衡可引起雌激素相关性受体表达紊乱，从而引起相关疾病[39]。有关雌激素合成过程中的关键酶及最后一步限速酶——芳香化酶的研究表明，异位子宫内膜组织中芳香化酶的表达与对照组差异有统计学意义[40-41]；同时，亦有学者证实，芳香化酶抑制剂具有同促性腺激素释放激素受体激动剂相似的减少腺肌体积、改善症状的作用[42]。而芳香化酶是由芳香化酶基因(CYP19)编码的，因此认为其等位基因突变与雌激素依赖性的子宫腺肌病发病可能有关[43]。

5免疫耐受相关基因

5.1Fas/Fasl系统Fas基因位于人类染色体10q23上，编码316个氨基酸，Fas抗原位于细胞膜表面，其天然配体Fasl与Fas的结合是传递死亡信号的重要通路；Fasl与Fas抗原结合后，Fas相关死亡区蛋白构象发生改变，结合caspase-8的前蛋白，形成死亡诱导信号复合物，从而使caspase-1、caspase-3、caspase-7等一系列的级联反应被激活，促使表达Fas蛋白的细胞发生凋亡[44]，免疫细胞即通过此通路消除表达Fas的靶细胞。而同时在多种肿瘤细胞中Fasl的表达水平上调，同样可以通过Fas/Fasl通路诱导表达Fas抗原的免疫细胞的凋亡，从而逃避体内免疫细胞的监视继续生长而致病[45]。而子宫腺肌病在其生物学行为上与很多肿瘤有类似之处。由此推测，当这些表达Fas的免疫细胞与表达Fasl的子宫腺肌病内膜细胞结合后，可能会激活Fas/Fasl信号转导途径，引起免疫细胞的凋亡，从而使免疫细胞无法杀伤增生的内膜细胞，导致子宫腺肌病的发生。但是，目前针对子宫腺肌病与Fas/Fasl的研究相对较少，因此该课题还需进一步的研究。

5.2非经典的人类白细胞抗原G(human leucocyte antigen-G，HLA-G)HLA-G最先在母胎界面的细胞滋养层细胞被发现，其属于主要的组织相容性复合物，在免疫抑制及免疫耐受中发挥着举足轻重的作用[46]。研究表明，具有免疫抑制功能的HLA-G可能参与了子宫内膜异位症的发生[47]。已有文献证实，异位的子宫内膜中有HLA-G分子的存在[48]。由此推测，HLA-G分子增强了该类患者的免疫耐受，可能是导致异位内膜生长增殖的重要因素。

6小结

随着细胞生物学、分子生物学、分子基因学、基因工程学等学科的进一步发展，子宫腺肌病与遗传基因分子学的关系及受相关基因调控的过程日益受到重视。历年研究证实，子宫腺肌病的发生、发展与免疫、遗传、血管生成、细胞凋亡等密切相关，而这些众多非独立因素都受基因的影响。因此认为，子宫腺肌病可能是相关基因的调控失衡所致，深入研究其基因发病机制，将为今后子宫腺肌病的诊治提供更加有效的临床方案。

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The Genetic Pathogenesis of Uterine Adenomyosis

ZHANGCheng-yu1,PENGSong2,XIONGYu3.

(1.CollegeofBiomedicalEngineering,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China； 2.DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China; 3.DepartmentofGynecology,HaifuHospital,Chongqing401120,China)

Abstract:Uterine adenomyosis is one of the most common diseases in gynecology and its incidence is in a rising trend annually,though its pathogenesis still remains obscure despite massive researches,which results in the limitation of treatment.The pathogenesis of any disease can be attributed to genetics,and here is to make a review of the recent advances in genetics related to uterine adenomyosis,including tumor suppressor gene(PTEN),proto-oncogene(PTTG,c-myc),apoptotic gene(Bcl-2/Bax,survivin),genes related to immunological tolerance(Fas/Fasl,HLA-G)and estrogen metabolism related genes,to summarize the previous studies and provide references for the future studies.

Key words:Uterine adenomyosis； Pathogenesis； Gene

收稿日期：2014-08-07修回日期：2014-10-29编辑：郑雪

基金项目：“十二五”国家科技支撑计划(2011BAI14B01)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.005

中图分类号：R711.71

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)04-0588-03