王薇， 关国平， 王璐

东华大学 纺织学院和纺织面料技术教育部重点实验室(上海， 201620)



生物医用水凝胶研究进展

王薇， 关国平， 王璐

东华大学 纺织学院和纺织面料技术教育部重点实验室(上海， 201620)

【摘要】该文综述了可注射水凝胶、 互穿网络结构水凝胶、 智能水凝胶以及纳米复合水凝胶等四种新型生物医用水凝胶的研究及应用进展。与传统水凝胶相比， 新型水凝胶在结构、 力学性能及应用方面具有明显的优势。该文重点介绍了各新型生物医用水凝胶的制备方法及在细胞及蛋白质传输、 药物固载、 组织工程等方面的应用。最后， 针对应用过程中仍然存在的不足， 对新型生物医用水凝胶的发展进行了展望， 并提出未来可进一步研究的方向。

【关键词】生物医用; 水凝胶; 可注射; 互穿网络结构; 智能; 纳米

0引言

水凝胶是一种亲水的能够保留大量水分子或生物体液的三维网状结构胶体， 自1960年发现以来， 一直备受关注[1]。早期对传统水凝胶的研究集中在原料合成及制备方法的探索。随着研究的不断深入， 传统水凝胶逐渐显现出了一些结构及性能方面的不足， 比如， 力学性能较低、 降解不易控制等问题， 限制了水凝胶在临床上的应用[2]。随着对水凝胶研究的深入， 发现水凝胶具有可调节的物理和化学性能、 可功能化、 具有与细胞外基质类似的结构特点[3]。而且， 通过改变原料、 改善制备方法， 可以制备出性能更加优异的新型水凝胶。因此， 水凝胶的应用领域迅速扩大， 尤其在生物医用领域[4]。目前， 水凝胶已经作为一种新型生物医用材料广泛地应用在医疗领域的各个方面[5]。本文将就近年来开发的四种典型生物医用水凝胶的应用与研究进展作一综述。

1可注射水凝胶

可注射水凝胶是指具有一定流动性的、 能够通过注射的方法应用的一类水凝胶。可注射水凝胶对于外界刺激(温度， 温度/pH等变化)呈现出溶胶与凝胶间的相转变[6]。而且， 与传统的水凝胶相比， 可注射水凝胶具有微创应用的优势[7]。这不仅扩大了其在生物医用领域的应用范围， 而且提高了患者的舒适满意度， 在一定程度上还降低了应用成本[5]。

1.1常见可注射水凝胶

按照水凝胶的成胶方式， 可注射水凝胶分为两大类， 即光照射成胶水凝胶和自组装成胶水凝胶。其中光照射成胶水凝胶是经可见光或紫外光照射形成不可逆的共价键而成胶； 而自组装成胶水凝胶则是自发地或经定向引发后而自成胶的。

很多研究学者利用上述两种成胶方式， 制备出了不同性能的可注射水凝胶。例如Federica Corrente等采用紫外光照射成胶的方法， 借助光引发剂制备出了以葡萄聚糖、 甲基丙烯酸酯合成的物质(DEX-MA)和硬葡聚糖(Scl)为原料的可注射水凝胶。与DEX-MA水凝胶相比， 其力学性能有了显著提高。Pacelli S等[8]也用了类似的方法成功制备出了力学性能良好的水凝胶， 原料为聚乙二醇双甲基丙烯酸酯(PEG-DMA)和被甲基丙烯酸改性过的吉兰糖胶(GG-MA)。而自组装成胶方法又包括酶致凝胶法、 互补基团化学交联法、 离子相互作用法等。与光致凝胶法相比， 自组装显示出了更好的发展前景[7]。Yom-Tov O等[9]应用化学交联的方法制备出了一种新型的可注射多孔结构水凝胶， 多孔结构与可注射技术的结合， 为生物活性的保持以及再生医学领域的应用都提供了更多的可能。

1.2可注射水凝胶的应用

可注射水凝胶可用于微创治疗， 具有不受治疗区域形状限制的优点， 因此在生物医学上有着广泛的应用。Li Z等[10]研究血管再生问题， 应用明胶衍生物制备了一种可注射水凝胶， 该水凝胶可持续释放血管内皮生长因子(VEGF)， 即使在体内生长因子不足的情况下， 仍具有促进血管新生的能力。Selvam S等[11]对可注射型水凝胶在细胞负载及传递方面做了相关研究。以木糖醇、 马来酸盐及聚乙二醇共聚而成的大分子为原料， 制备出降解可控的水凝胶。随着水凝胶的降解， 孔隙率增加， 为细胞粘附提供了便利。

2互穿网络结构水凝胶

互穿网络结构水凝胶是指由一种或多种聚合物与其他聚合物交联形成的具有新结构的复合聚合物体系， 其中各聚合物之间不存在任何共价键的连接。早在1914年， Aylsworth就提出了互穿网络结构水凝胶的概念。但是， 在过去的十年里， 互穿网络结构水凝胶才逐渐应用在生物医用及制药领域[12]。与单一网络结构的水凝胶相比， 互穿网络结构水凝胶有着自身的优势及特点， 如更易控制的交联度、 更好的力学性能， 以及在药物负载方面表现出更强的能力等。

2.1互穿网络结构水凝胶的结构与性能

按照水凝胶制备的化学过程不同， 可将互穿网络结构水凝胶分为两类： 一类是同时成型水凝胶， 是通过将所有网络结构的前驱体混合， 独立且同时合成互穿网络水凝胶。另一类是连续成型水凝胶， 是通过各独立网络结构的水凝胶在包含有单体、 引发剂、 催化剂等的混合溶液中溶胀制备而成[13]。在第二类水凝胶合成过程中， 若混合溶液中包含有交联剂， 则合成全互穿网络结构水凝胶。若混合溶液中不含交联剂， 合成的则是半互穿网络结构水凝胶。两类合成方法相比， 同时成型水凝胶的时间及物质成本都要低于连续成型水凝胶。但后者更易控制凝胶性能， 应用更加有效、 方便。

2.2互穿网络结构水凝胶的应用

互穿网络结构水凝胶不仅在交联度、 力学性能及负载能力方面表现出优势， 同时因在制备过程中， 常常会与蛋白质复合而血液相容性良好。因此互穿网络结构水凝胶在负载细胞和组织工程方面应用较多。Pescosolido L等[14]对藻酸钙的物理网与葡聚糖的化学网相互贯穿而成的互穿网络水凝胶的蛋白质释放行为做了研究。研究结果显示， 可通过调整葡聚糖的浓度和饱和度， 实现互穿网络水凝胶的降解时间在15～180 d之间变化。而且在最初的释放中， 牛血清白蛋白从水凝胶中逐步释放约需15 d。对于在互穿网络水凝胶中软骨组织及细胞生长的观察， 说明了互穿网络水凝胶在蛋白质递送、 组织再生等领域应用的可行性。

3智能水凝胶

智能水凝胶是一种可对环境刺激发生响应的水凝胶。因为能够在外界温度、 pH、 光、 电场、 盐度等条件发生单一或多重变化时做出相应的收缩溶胀变化[15]， 所以在生物医学领域有着广泛的应用。根据刺激因素的不同， 可将智能水凝胶分为温度敏感型、 pH敏感型、 光敏感型和电敏感型水凝胶等类型。

3.1智能水凝胶的设计与制备

杨银等[16]报道了制备智能水凝胶的四种常见方法， 包括单体交联聚合法、 接枝共聚法、 聚合物转变法以及水溶性高分子交联。同时提出智能水凝胶的制备原料需要具备的两个结构特点： 高分子主链或侧链上带有大量的亲水基团， 适当的交联网络结构。

温敏水凝胶是智能水凝胶中研究最多的一类水凝胶。N-异丙基丙烯酰胺类水凝胶是温敏性智能水凝胶中的代表， 亲水性的酰胺基和疏水性的异丙基在温度变化时基团间的疏水作用发生变化， 进而引起水凝胶的结构变化而达到智能响应的效果[17]。Wei W等人[18]将索拉胶引入到聚N-异丙基丙烯酰胺的网络结构中得到一种新型温度敏感型水凝胶。该水凝胶具有良好的力学性能、 高含水量、 无细胞毒性， 具备很大的生物医用的应用潜力。

与温度敏感型水凝胶类似， 其他类型的智能水凝胶同样是在制备过程中引入相应敏感性基团或物质以达到智能化响应的功能。如pH敏感型水凝胶则在制备过程中含有可离子化的酸性或碱性基团， 类似于羧基、 磺酸基或氨基等， 使得水凝胶能够随外界pH变化而发生结构和性质的变化[19]。如表1所示， 列出了四类典型的智能水凝胶对应的刺激因素及智能响应的敏感性物质或基团。

表1　智能水凝胶的刺激及响应因素

此外， 有时还可以将两种或两种以上的智能水凝胶通过接枝共聚、 互穿网络连接等方法组合到一起制备成双重或者多重智能型水凝胶[20]。

3.2智能水凝胶的应用

智能水凝胶因为能够对环境刺激智能响应的多功能化和潜能而被广泛应用在生物医学领域， 如组织工程、 药物及基因固载、 蛋白质传输等[21， 22]。而在这多种应用中， 最重要的就是在药物缓释方面的应用。不溶于水的药物、 大分子药物、 疫苗抗原等都可以通过智能水凝胶作为载体达到缓慢释放的目的[16]。杨伟[23]对温度/pH双重敏感水凝胶在药物缓释中的应用做了相关的研究和概括， 其中列举了用丙烯酸或二甲基丙烯酰胺乙酯与N-异丙基丙烯酰胺共聚制得的温度/pH双重敏感型水凝胶， 实现了对胃有刺激作用药物在胃中的少量释放， 在肠液中快速释放而增加治疗效果、 减少副作用的目的。

4纳米复合水凝胶

纳米复合水凝胶是指粒子大小在1～1 000 nm之间的水凝胶， 分子链结构介于支化聚合物和交联网状聚合物之间。近十年来， 随着纳米科技及生物医学的快速发展以及对多重复合型功能的需求， 纳米复合水凝胶在生物医用方面的研究也得到了相应的关注和重视[24]。纳米材料的尺寸及特殊的性质为其在生物医用领域的研究提供了优势[25]。

4.1纳米复合水凝胶的特点

纳米复合水凝胶又称为混合型水凝胶， 由碳基纳米材料、 聚合纳米粒子、 无机/陶瓷纳米粒子、 金属/金属氧化物等作为成胶的原料粒子， 与聚合物网络通过物理或者化学共价交联而成的一种新型水凝胶[26]。

王露露等[27]以壳聚糖、 N-异丙基丙烯酰胺、 过硫酸铵、 戊二醛以及硝酸银作为原料， 利用紫外光照射成胶的方法制备出了壳聚糖/聚异丙基丙烯酰胺核壳结构的纳米复合水凝胶。该水凝胶既具有抗拒性， 又具有温敏性， 且有较好的生物相容性。Yadollahi M等[28]以氧化锌纳米粒子和羧甲基纤维素为原料制备出了纳米复合水凝胶， 兼具pH敏感及盐度敏感的溶胀特点。李明会等[29]则采用改性Hummers法制得了氧化石墨烯/MBA纳米复合型智能水凝胶， 其中的氧化石墨烯在生物医用领域有着巨大的发展潜力[30]。该水凝胶具有相对较高的热稳定性和力学性能， 并在一定pH值、 温度、 离子强度范围内具有相应的敏感性。

4.2纳米复合水凝胶的应用

纳米复合水凝胶兼具多种复合型水凝胶的特性及功能， 且具有定向控制的潜在能力， 在生物医用方面得到广泛的应用[31]。无论是在传感器、 驱动器方面， 还是在载药、 干细胞工程等方面， 都表现出了其他单一水凝胶所不具备的优势[26]。

智能纳米水凝胶也是近年来备受国内外关注的纳米材料。查刘生等[24]对智能纳米水凝胶在药物输送中的应用做了归纳。另外对该类水凝胶在医学诊断、 生物传感器、 智能微反应器、 吸附与分离等方面的应用也做了总结和概述， 说明智能纳米水凝胶具备广阔的发展空间及极大的应用潜力。

对新型生物医用水凝胶的研究， 在一定程度上克服了传统水凝胶存在的缺陷， 使其在生物医用领域的应用效果更佳、 更广泛。注射水凝胶可控的降解性能就解决了传统水凝胶不易降解的问题。互穿网络结构水凝胶与单一网络水凝胶相比， 具有较好的力学性能。智能水凝胶对环境变化刺激做出的智能型响应以及纳米复合水凝胶具有的复合功能， 都明显地扩大了水凝胶在生物医学领域的应用。虽然各水凝胶都有各自的特点及优势， 但在功能上， 相互之间也存在着一定的相似之处。表2列出了本文所述的四种新型生物医用水凝胶的特点、 区别与联系。

表2　四种新型水凝胶的特点、 区别与联系

5其他新型水凝胶

除了上述四种主要的新型生物医用水凝胶之外， 有学者还研究了一些其他新型水凝胶。如融合DNA分子杂交、 体外筛选等分子生物学技术和化学及高分子合成技术的DNA水凝胶[32]， 对磁场具有响应特性的经济、 安全、 高效的磁性水凝胶[33-35]等。随着各类新型水凝胶的不断研究和探索， 人们对水凝胶的认识越来越深刻， 使得它们在生物医用领域的应用更加广泛和有效。

6结论与展望

本文综述了各类新型水凝胶的特点、 制备以及在生物医用领域的应用， 并归纳了它们之间的区别与联系。尽管新型生物医用水凝胶改进了传统水凝胶在降解能力、 力学性能等方面的不足， 扩大了水凝胶在生物医用领域的应用范围。但是， 其应用一般都基于特定的组织器官或性能， 而要成为真正的组织替代物还有一定的距离。因此， 在未来的研究中， 生物医用水凝胶可考虑从以下几个方面深入探索。第一， 提高力学性能的同时控制其溶胀率， 以满足组织器官等对于尺寸的要求； 第二， 提高生物相容性， 实现对细胞外基质结构和功能的仿真； 第三， 可控的降解速率， 使之符合力学性能要求及组织再生需要； 第四， 与其他材料复合， 实现成分、 结构的仿真及多功能化以满足特定器官的复杂需求。最后， 还可以考虑将新型成型手段与成胶技术相结合， 如3D打印技术， 制备出个性化的水凝胶。

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Research Progress in Biomedical Hydrogels

WANG Wei, GUAN Guoping, WANG Lu

Key Laboratory of Textile Science & Technology of Ministry of Education,

College of textiles, Donghua University (Shanghai, 201620)

【Abstract】This article reviews four advanced biomedical hydrogels, such as injectable hydrogels, interpenetrating polymer network(IPN) hydrogels, smart hydrogels and nanocomposite hydrogels. In contrast with traditional hydrogels, advanced hydrogels have apparent advantages in structure, mechanical property and applications. The article focuses on the different preparation methods of advanced biomedical hydrogels and their diversified applications in cell delivery, protein delivery, drug delivery, tissue engineering and so on. At the end of the article, it presents the developing trend in the future of advanced biomedical hydrogels and points out potential progresses and breakthroughs.

【Key words】biomedicine, hydrogel, syringeability, IPN structure, intellectuality, nanocomposite

收稿日期：(2015-07-28)

【中图分类号】R318

【文献标志码】A

文章编号：1674-1242(2015)04-0221-05

通信作者：关国平，E-mail:ggp@dhu.edu.cn

作者简介：与技术，E-mail:vivianww@139.com

doi:10.3969/j.issn.1674-1242.2015.04.008