陈卫巧杜国平

医用臭氧安全性的研究进展

陈卫巧①杜国平②

臭氧治疗方兴未艾，临床应用结果表明医学臭氧治疗很多疾病具有显著的优越性，得到医生不同程度的认可，但是为何在我国迟迟未能真正推广呢？其中有个重要的原因是人们对医用臭氧治疗的安全性存在一定的质疑。在一定的程度上影响患者对臭氧治疗的接受程度，成为医用臭氧治疗推广应用的一个阻碍。本文对目前医用臭氧安全性相关研究进行综述，以期对医用臭氧的安全应用有所借鉴。

医用臭氧； 安全性； 研究进展

医用臭氧具有一定的细胞毒性，但大量研究表明，若将其用量控制在治疗安全范围内，临床医生可以放心的用它来治疗多种棘手的疾病，其以创伤小、安全性高且费用低等特点受到医生的青睐。大量的基础及临床实验初步证实了医用臭氧治疗一些疾病的作用机制和临床疗效，但其应用还存在许多未解之谜，其超强氧化毒性和可能对人体造成损害，一度在临床应用上饱受争议。本文将对近年来医用臭氧疗法安全性的相关研究文献进行综述，以期对臭氧的安全应用及推广有所帮助。

1 医用臭氧的理化性质

臭氧（Ozone），又名“活性氧”，由三个氧原子组成的环形结构，其相对分子质量为48，是一种淡蓝色具有特殊刺激性气味且极不稳定的气体。其密度是氧的1.6倍，溶解度是氧的10倍，臭氧常温下呈气体，在常温常压空气中易还原为氧气（半衰期40 min）。臭氧是除氟和过硫酸盐以外的氧化性最强的物质，具有消毒、杀菌、除臭、防霉、保鲜等功能，在其消毒杀菌过程结束后具有自解还原成氧气，不产生任何残留和二次污染的特性，被称为“绿色环保元素”。

2 医用臭氧治疗方法

包括：（1）用一定量的臭氧（用量必须严守）接触伤口；（2）臭氧局部注射（皮下注射、皮内注射、肌肉注射、关节腔注射、动脉注射）；（3）回输臭氧化静脉血的自血疗法；（4）臭氧直肠灌注疗法；（5）臭氧气浴。

3 医用臭氧的安全性

3.1 臭氧的禁忌证 臭氧疗法在临床应用上有其严格的适应证和禁忌证。由于臭氧可直接损伤肺泡上皮细胞，并对呼吸道黏膜有明显刺激作用。因此，严格禁止直接吸入臭氧至肺内。口鼻腔急、慢性炎症及哮喘患者避免应用臭氧治，另外，治疗过程中若出现胸闷、呼吸困难、角膜刺激及呕吐时需考虑是否臭氧过敏，故过敏性体质患者也应列为治疗禁忌。此外，G-6-PD缺乏症（蚕豆病）由于不能产生足够的还原物质，若给予臭氧治疗，可引起血红蛋白破坏而发生溶血；同样，臭氧能激活体内新陈代谢的作用，故蚕豆病和甲状腺功能亢进症被列入禁忌证。王颖[1]报道，臭氧诱发的肺部炎症反应在妊娠期其敏感性明显增高，并在哺乳期敏感性维持在高水平。但对孕妇是否是禁忌，目前国内外仍无报道[2]。

3.2 臭氧的强氧化性及安全性 臭氧作为一种强氧化剂，具有潜在的细胞毒性，因此应用臭氧治疗时应考虑臭氧的剂量和机体的抗氧化能力等安全问题。

臭氧的浓度难以精确调控其疗效不稳定及相关安全性等，是引起人们争议及临床未能广泛应用的重要原因。那么，臭氧疗法究竟安不安全？据报告[3-4]，主要对呼吸系统、免疫系统、神经系统产生毒副作用的臭氧对机体所造成的损伤程度与其浓度呈正相关。成少彦[5]报道，当臭氧的浓度为0.3 mg/m3时，人的喉、眼、鼻等会有些刺激性不适感；当达到（3～30 mg/m3）时，可出现呼吸器官局部麻痹和头疼等；若增高到（15～60 mg/m3）时，人体的健康可受到一定的威胁。在临床应用过程中，也许有人质疑，臭氧难免会泄露到空气中，这样岂不是对医务人员和患者构成潜在的健康威胁？葛自良[6]报告，即使偶发臭氧泄漏，因其半衰期短，虽对健康有害，绝无致命的急性毒害。况且臭氧特异的臭味在许可浓度的1/5极微量时，人也便可感知。李子尧[7]报道，臭氧的毒性和接触它的时间有关。当长期接触浓度低于4 ppm（约0.008 μg/mL）的臭氧时，会造成永久性的心脏障碍，而当接触浓度低于20 ppm（约0.04 μg/mL）的臭氧不超过2 h时，也不会造成人体永久性的伤害。为此，臭氧工业协会制定的卫生标准规定有：国际臭氧协会规定为0.1 μg/mL时接触10 h；德、法、日等国规定为0.1 μg/mL时接触10 h；美国规定为0.1 μg/mL时接触8 h；中国规定为0.15 μg/mL时接触8 h[8]。1980年德国医学界为此组织了644位专家对5 579 238例次医用臭氧治疗进行了回顾性分析，发现其中40例出现过敏反应等副作用，发生率为十万分之七，未发现致残、死亡报道[9]。然而，臭氧对人的致癌和致突变性尚缺乏报告，仍需开展课题进一步研究。

3.3 医用臭氧的浓度安全性 研究均表明机体的抗氧化能力在臭氧治疗过程中至关重要，臭氧治疗剂量绝不能超过机体的抗氧化能力。Bocci[10]将临床治疗用的臭氧浓度分为3类，即高浓度（50～80 μg/mL）、中等浓度（30～50 μg/mL）和低浓度（10～30 μg/mL）。臭氧在临床应用中常常采用的浓度30～50 μg/mL。

3.3.1 臭氧自体回输相关安全性 在臭氧自体回输治疗中，由于血液稀释作用降低了臭氧的氧化能力。加之，血液存在缓冲盐及抗氧化等各种抗损伤系统，所以其具有较强的抵抗臭氧氧化损伤的能力，在正常治疗剂量范围内不会产生毒性，从而充分发挥臭氧治疗的优越性，避免其副损伤。Bocci等[11]的研究表明，80 μg/mL的臭氧在自体回输中也不会引起副损伤。由于存在个体差异，一般浓度在60 μg/mL以下的臭氧被认为是安全的。伍筱梅[12]经研究，臭氧自体血回输治疗的有效浓度为血液中10～80 μg/mL，低于10 μg/mL达不到治疗效果或仅仅起到安慰剂效应。

3.3.2 臭氧局部应用相关安全性 臭氧的局部应用，尤其是关节腔内注射等其他组织，因其本来就是低氧环境，软骨细胞没有直接的血液供应，没有像血液般强大的缓冲及抗氧化系统等，那么，臭氧在其他组织的有效浓度与安全浓度应重新判定。如果机体没有足量的抗氧化剂可以对抗臭氧的强氧化性，容易受到臭氧的伤害。姚旌等[13]研究，膝关节腔内注射20 μg/mL和40 μg/mL臭氧可以有效的抑制关节软骨退变，对骨性关节炎具有治疗作用。60 μg/mL臭氧对关节软骨退变无明显的抑制作用，但可改善血浆自由基变化。林庆荣[14-15]报道，臭氧可改变关节滑膜细胞中IL-1及TNF-α的水平，较低浓度的臭氧（＜30 μg/mL）可以延缓骨关节炎病程的进展，而较高浓度的臭氧（＞50 μg/mL）能加重关节的损伤。在进行局部注射治疗时，通常采用臭氧浓度为50 μg/mL以下为安全的。由于关节腔内注射医用臭氧后在短时间内会产生一定的累积效应，在使用臭氧治疗骨关节炎时，建议将两次治疗间的间隔时间适当性延长。因此，应遵循“低剂量、少频次、长间隔”原则。李小雯[16]报道，医用臭氧的最适注射剂量仍没有统一标准化，基于临床安全方面的考虑，建议臭氧的浓度应控制在30～40 mg/L。30 mg/L的臭氧主要发挥消炎镇痛作用，用于硬膜外腔、关节腔、肌筋膜等软组织；40 g/L的浓度当应用于病变椎间盘治疗时，主要发挥医用臭氧的氧化消融作用，可迅速使髓核脱水导致其固缩。尹常宝[17]经研究，30 μg/mL、40 μg/mL的臭氧2 mL注入硬膜外是安全的，表明30 μg/mL臭氧用于治疗椎间盘突出是安全可靠的。50 mg/L、80 mg/L臭氧虽对髓核的作用更强，但是对纤维环的毒副作用更明显。国外也报道，臭氧（30～50 μg/mL）直接注入椎旁腰大肌内治疗腰肌劳损，并没有造成明显损害的报道[18-19]。即从侧面证实30～50 mg/L的浓度应用于血运丰富的组织也是安全的。

3.3.3 医用臭氧水的相关安全性 将臭氧溶于纯水，就生成臭氧水溶液。臭氧化水法对外科及皮肤科各种病症取得很好的治愈疗效，越来越受到临床上的青睐。张威等[20]经研究报道，＞4 μg/mL臭氧水应用于创面消毒，预防创面细菌感染；＞6 μg/mL浓度可作为消毒剂，应用于因各类病毒、真菌、细菌而引起的肛肠病、妇科病和性病、皮肤病等的治疗。李宗玉[21]报道，高浓度的臭氧对周围组织的强氧化毒性是随着接触时间的延长而逐渐增加，而浓度低于26～33 μg/mL在1 h内对机体不会产生功能性神经的损伤。由于局部负压冲洗引流疗法的治疗浓度和作用时间远远低于产生毒性的界限，所以认为其临床应用是安全的[22-23]。

综上所述，臭氧疗法是建立在经验和实践的基础上的，目前笔者仍未能完全用现有的西医理论及循证医学来解释其治疗作用机制，但据近几年的研究报告，臭氧疗法在临床上的确获得相当的疗效和安全性。但目前关于医用臭氧的有效和安全浓度尚未达成共识。臭氧的浓度难以精确调控使其疗效不稳定，人们对其安全性的顾虑及质疑以致依从性欠佳，循证医学及基础研究不足等是引起争议及临床未能广泛应用的极其重要的原因。另外，医用臭氧在临床应用的安全性和其神经毒性机制尚有未知，有关臭氧毒性作用方面的研究尚少，限制了臭氧疗法的广泛开展及推广。

基于医用臭氧的安全问题，各家使用臭氧的浓度、剂量、周期及频率各不相同。目前没有统一的标准。臭氧在疾病治疗中的作用机制？应该使用怎样的臭氧浓度?其治疗的频次、频率应为多少，才能既取得良好效果，又能最大程度避免其副作用呢?这些问题如果不能得到很好的解决，那么，医用臭氧在临床应用及推广就无从谈起。然而，臭氧治疗对于适当、简短的氧化应激表现了其安全、价廉、高效、迅速调整机体病理学状态等优势。相信随着臭氧治疗的深入研究，应用适当的防护，严格按照规章制度进行操作就能减少严重并发症的产生，避免臭氧的毒性作用。臭氧疗法必将受到人们的认可及广泛应用，造福更多患者。

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The Research Progress of Medical Ozone Security

CHEN Wei-qiao，DU Guo-ping.//Medical Innovation of China，2015，12（01）：147-149

Ozone therapy be just unfolding，the clinical application results show that the medical ozone treatment of many diseases has significant advantages， recognised by doctors of different level，but why hasn’t really promotion in China? One important reason is that there are some people questioned the safety of medical ozone therapy.Patients acceptance of ozone therapy in a certain extent， which become an obstacle for the popularization and application of medical ozone. In this paper， the current medical ozone safety related research were reviewed， in order to make reference for the safety of medical ozone applications.

Medical ozone； Safety； The research progress

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.01.051

2014-04-11） （本文编辑：周亚杰）

①广东医学院 广东 湛江 524023

②广东省佛山市顺德区第一人民医院

杜国平

First-author’s address：Guangdong Medical College，Zhanjiang 524023，China