朱 莉，吕 湛，宋永砚

1川北医学院 附属医院心内科，四川南充6370002川北医学院 基础医学院生物化学教研室，四川南充637000

载脂蛋白(a)基因多态性与冠心病研究进展

朱 莉1，吕 湛1，宋永砚2

1川北医学院 附属医院心内科，四川南充637000
2川北医学院 基础医学院生物化学教研室，四川南充637000

人载脂蛋白(a)基因(LPA)呈现高度多态性，其多态性位点包括KringleⅣ型2亚型重复次数多态性、五核苷酸重复序列(TTTTA)n多态性和单核苷酸多态性。KringleⅣ型2亚型重复次数多态性与冠心病(CHD)显著相关，重复次数减少是CHD的危险因素。五核苷酸重复序列(TTTTA)n多态性重复次数增多或减少均可能是CHD的危险因素。在单核苷酸多态性中，rs10455872位点和rs3798220位点被广泛报道与CHD相关联，其他位点研究报道较少。LPA基因多态性与CHD的关联机制，一方面通过升高血浆脂蛋白(a)水平，另一方面通过改变载脂蛋白(a)分子亚型导致CHD。本文主要综述LPA基因多态性与CHD的相关性及关联机制。

脂蛋白(a);载脂蛋白(a);冠心病;多态性

Key words:lipoprotein(a);apolipoprotein(a);coronary heart disease;polymorphism

Acta Acad Med Sin，2015，37(4):482-488

北欧科学家Kåre Berg于1963年首次发现脂蛋白(a) ［lipoprotein(a)，Lp(a)］，Lp(a)由其特征性载脂蛋白(a) ［apolipoprotein(a)，Apo(a)］和低密度脂蛋白样颗粒包绕而成，其中Apo(a)通过二硫键与另一主要载脂蛋白B100共价连接。Lp(a)不仅具有致动脉粥样硬化的作用，而且促进血栓形成［1］。有研究表明 Lp(a)血浆水平与冠心病(coronary heart disease，CHD)及其严重程度显著相关［2-3］。Lp(a)血浆水平在不同人群中具有高度异质性(1～2000 mg/L)，但大多数健康人的Lp(a)浓度水平集中在300 mg/L以下，临床上一般把300 mg/L作为诊断Lp(a)升高的临界值。Apo(a)由载脂蛋白a基因 ［apolipoprotein(a)，LPA］编码。人群中90%以上的Lp(a)浓度差异由LPA基因遗传变异造成，基本不受肥胖、膳食、生活方式等因素影响。本文综述近年LPA基因多态性与CHD相关性的研究进展以及潜在的分子机制。

载脂蛋白(a)基因及其多态性

LPA基因定位于人6号染色体q26-27，全长135 kb。LPA基因与纤溶酶原基因毗邻，两者具有高度同源性。LPA基因中有一个多拷贝区域与纤溶酶原基因KringleⅣ同源，另一个单拷贝区域与纤溶酶原基因KringleⅤ同源。纤溶酶原基因由编码信号肽、KringleⅠ～Ⅴ、蛋白酶结构域和尾巴的DNA序列组成。LPA基因含有编码信号肽、KringleⅣ、KringleⅤ和一个蛋白酶样结构域的同源DNA序列，不含有编码KringleⅠ～Ⅲ和尾巴的DNA序列。随着各国科学家对LPA基因的不断探索，越来越多的多态性位点被发现。根据这些多态性位点的特征可以分为3类:(1)KringleⅣ型2亚型(kringleⅣtype 2 repeats，KⅣ-2)重复次数多态性;(2)五核苷酸重复序列(TTTTA)n多态性(pentanucleotide repeat，PNR);(3)单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)。

LPA基因多态性与冠心病

全基因组关联分析结果显示，LPA基因所在染色体区域6q26-27与CHD强相关［4］。一系列病例-对照研究结果显示，KⅣ-2重复次数多态性［5-10］、PNR多态性［11-15］和部分单核苷酸多态性位点［16-30］与CHD显著相关。

LPA基因KringleⅣ重复次数多态性与冠心病KⅣ-2重复次数多态性是LPA基因最重要和研究报道最多的多态性位点，该多态性由编码Kringle环状结构的DNA序列在不同人群和个体中具有不同拷贝数而形成。KⅣ-2重复次数多态性横跨LPA基因第一和第二外显子，在不同人群中其重复次数3～50次，亚洲人多于高加索人［31］。KⅣ-2多态性中每个重复单元长约5．6 kb，编码80～85个氨基酸。根据KⅣ-2重复次数，不同人群Apo(a)相对分子质量大小为300 000～800 000。

研究显示，KⅣ-2重复次数多态性与CHD显著相关，较少的重复次数是 CHD发病的危险因素［5-10］。Hopewell等［5］在欧洲高加索人群中根据KⅣ-2重复次数比较了20%以下百分位数与80%以上百分位数人群的CHD发病率，结果显示前者发病风险是后者的2倍。在澳大利亚高加索人群中，研究人员对KⅣ-2重复次数排序，发现随着重复次数减少，CHD患病风险逐渐升高，OR值从0．3(两条等位基因重复次数均在25次以上)升高到4．6(至少一条等位基因重复次数在20次以下)［6］。KⅣ-2多态性与CHD的关联性还存在种族和性别差异。Paultre等［7］报道在美国高加索人男性中，KⅣ-2重复次数(22次以下)与CHD显著相关，但在非洲裔男性及女性中未发现显著关联性。在一项针对印度亚洲人的病例-对照试验中，研究人员仅发现KⅣ-2重复次数与Lp(a)血浆浓度相关，未发现该多态性与CHD存在显著关联性［32］。研究结果提示KⅣ-2多态性与CHD的关联性可能在高加索人种中较强，在非洲人和亚洲人种较弱。

五核苷酸重复序列多态性与冠心病 PNR多态性位于LPA基因5’端起始密码ATG上游1400 bp处，该多态性由五核苷酸序列(TTTTA)在不同人群和个体中具有不同拷贝数而形成。在不同种族中，PNR重复次数在4～12次，亚洲人重复次数多为4～5次;非洲人重复次数多为6次;高加索人重复次数多在7～12次。

在不同人群中的研究结果显示，PNR多态性与CHD显著相关［11-15］。Kalina等［11］在高加索人种中发现PNR≥10次的等位基因在CHD组中的发生频率较对照组显著升高。而 Holmer等［12］在女性中发现与PNR＞8次相比较，PNR≤8次CHD发病风险显著升高1．46倍。以上结果提示PNR重复次数过多或过少可能都是CHD的危险因素，这被一项来自欧洲的前瞻性研究［13］所证实。在这项研究中，研究人员对10 276名参试者进行长达31年的跟踪调查，发现与PNR重复16次(两条等位基因重复次数之和)的受试者相比，重复14～15次发生心肌梗死的风险增加3．1倍，重复17～22次发生缺血性心脏病的风险增加2．2倍。刘晓宁等［14］报道PNR=8次的等位基因在我国汉族人群中最为常见，PNR=5/8次的基因型频率在CHD组显著高于对照组。另一项来自中山医科大学的研究中，研究人员发现PNR=5/8次的基因型频率以及PNR=5次的等位基因频率在CHD组显著高于对照组［15］。郭然等［33］报道PNR=8次和PNR=10次的等位基因分别在CHD组和对照组中出现频率最高，PNR= 8/8次基因型携带者患CHD风险是PNR≠8/8次者的8倍。以上结果提示，在我国汉族人群中PNR=5次和PNR=8次的等位基因可能是CHD的危险因素。另3项来自我国蒙古族人群［34］、欧洲高加索人群［35］和非洲人群［36］的研究均未观察到PNR等位基因频率在CHD组与对照组差异有统计学意义。PNR多态性与CHD的相关性有待进一步研究。

LPA基因单核苷酸多态性与冠心病 通过美国国立生物技术信息中心(NCBI)查询，在LPA基因内部及周围已发现接近6000个SNP位点。在这些位点中，rs10455872和rs3798220被广泛报道与CHD相关联。其他一些位点包括rs9364559、rs1367211、rs3127596、rs6415085、rs9347438、rs41272114、rs2048327、rs7767084 和rs10755578等。

单核苷酸多态性rs10455872与冠心病:多态性位点rs10455872位于LPA基因第25内含子，由A变异成G生成，包括AA、AG和GG 3种基因型。有研究显示rs10455872多态性与CHD显著相关，G等位基因是CHD发病的危险因素［16-23］。Meta分析结果(包含10 859例CHD和23 268例对照)显示单个G等位基因可使CHD发病风险较非携带者增加42%［16］。在巴西人群和美国高加索人群中，G等位基因发生频率分别为6．4%和9．0%，与CHD发病风险升高显著相关［17-18］。Hopewell等［19］研究显示 rs10455872多态性与CHD和周围血管病变显著相关，但与脑中风无关联性。一项来自英国牛津大学的全基因组关联分析研究显示rs10455872位点是与CHD相关性最强的位点之一，G等位基因使CHD发病风险增加1．7倍［20］。在另一项来自德国的研究中，同样发现rs10455872多态性G等位基因可增加 CHD发病风险 1．74倍［21］。Helgadottir等［22］进一步研究显示rs10455872多态性与CHD病变支数和发病年龄有显著相关性，G等位基因携带者病变支数显著增多，发病年龄显著低于非携带者。然而在2型糖尿病患者中，研究人员未发现rs10455872多态性与CHD显著相关［37］。

单核苷酸多态性rs3798220与冠心病:多态性位点rs3798220位于LPA基因第40外显子，由T变异成C生成，包括TT、TC和CC 3种基因型。变异后Lp(a)蛋白酶样结构域中第4399位异亮氨酸变成甲硫氨酸。有研究显示rs3798220与CHD显著相关，C等位基因是CHD发病的危险因素［16，20-22，24-27］。Meta分析结果(包含13932例CHD和76059例对照)显示，C等位基因携带者CHD发病风险较非携带者增加57%［16］。Shiffman等［24］在前瞻性病例-对照研究中发现rs3798220与CHD显著相关。Luke等［25］的研究纳入了3个病例-对照群体，在第1个群体中从12 077个单核苷酸位点中检测到302个与CHD显著相关;在第2个群体中对这302个位点进行验证，发现其中5个位点(包括rs3798220)与CHD显著相关;在第3个群体中继续对这5个位点进行验证，最后仅发现rs3798220与CHD显著相关，C等位基因携带者CHD发病风险是非携带者的3．14倍。Shiffman等［26］采用了相同的研究策略，在第1个病例-对照群体中检测了17 576个SNP位点，其中1949个位点与CHD相关，经第2个群体验证后剩下24个位点，经第3个群体验证后仅剩下5个位点(包括rs3798220)，rs3798220多态性CT基因型CHD发病风险是TT基因型的4．63倍。Clarke等［20］在接近5万个单核苷酸位点中发现rs3798220多态性与CHD的关联性最强，C等位基因使CHD发病风险增加近2倍。在一项来自德国的研究中，同样发现rs3798220多态性C等位基因可增加CHD发病风险2．14倍［21］。在我国汉族人群中，菅广敏和贾玫［38］报道rs3798220多态性(T/C+C/C)基因型与CHD显著正相关。Helgadottir等［22］进一步研究显示rs3798220多态性与CHD病变支数和发病年龄显著相关，C等位基因携带者病变支数显著增多，发病年龄显著低于非携带者。在一项针对中老年女性的前瞻性研究中，经过10年的跟踪调查显示rs3798220多态性C等位基因携带者心血管事件的发生率是非携带者的2倍［27］。值得注意的是，在C等位基因携带者中，阿司匹林治疗可降低心血管事件50%的发生率;而在非携带者中，阿司匹林的作用不显著［27］。然而在其他一些研究中，研究人员并未发现rs3798220多态性与CHD显著相关或只存在弱相关性［17-18，39-40］。

其他单核苷酸多态性位点与冠心病:除rs10455872 和rs3798220两个多态性位点外，各国研究人员也对LPA基因内部及周围的其他一些SNP位点(rs9364559、rs1367211、rs3127596、rs6415085、rs9347438、rs41272114、rs2048327、rs7767084和rs10755578等)与CHD相关性开展了一系列探索，大多数研究未发现这些位点与CHD存在显著相关性［39-41］，但也有少数研究显示某些位点与CHD显著相关［28-30］。比如，在中国汉族人群中，rs9364559多态性与CHD显著相关，rs1367211、rs3127596、rs6415085和 rs9347438与 CHD无相关性［28］。Zhang等［29］研究显示在女性中rs7767084多态性与CHD显著相关，CC基因型CHD发病率显著降低，但当纳入其他几项类似研究进行Meta分析后，rs7767084多态性与 CHD的显著相关性消失。rs41272114多态性位点是存在于高加索人群中的一个无义突变(G→A)，A等位基因携带者LPA内含子剪接过程受阻，Apo(a)中与载脂蛋白B共价连接的肽段丢失，Lp(a)不能正常装配，CHD发病率显著低于非携带者［30］。

LPA基因多态性与冠心病的关联机制

通过升高脂蛋白(a)血浆水平导致冠心病 Lp(a)具有致动脉粥样硬化和促进血栓形成的双重特性，研究表明其血浆水平与CHD呈显著正相关［1-3］。一系列研究结果显示LPA基因多态性通过升高Lp(a)血浆水平而导致CHD［7，11，18，20，25，30，42］。

在LPA基因多态性中，KⅣ-2多态性对Lp(a)水平的影响最为显著，40%～70%的Lp(a)浓度差异可归因于该多态性位点。在来自丹麦高加索人的一项大样本研究中，研究人员发现KⅣ-2重复次数多态性对CHD发病风险的影响与其对Lp(a)水平的影响趋势相似，即KⅣ-2重复次数减少伴随Lp(a)水平和CHD发病风险同时升高，提示KⅣ-2重复次数多态性可能通过升高血浆Lp(a)水平而导致CHD［10］。这被最近的一项病例-对照研究［5］所证实，Hopewell等［5］根据Lp(a)水平比较了80%以上百分位数与20%以下百分位数人群的CHD发病率，又根据KⅣ-2重复次数比较了20%以下百分位数与80%以上百分位数人群的CHD发病率，均显示前者发病风险显著高于后者2倍。但将两者同时引入进行回归分析时，仅Lp(a)水平与CHD显著相关，KⅣ-2重复次数与CHD的相关性消失，表明KⅣ-2多态性对CHD的影响通过改变Lp(a)血浆水平介导。Kalina等［11］的研究结果与Hopewell等［5］一致，在CHD组和健康对照组中，KⅣ-2重复次数减少均伴随Lp(a)水平升高。单因素分析时，KⅣ-2重复次数减少和Lp(a)水平升高均是CHD发病的危险因素，但同时纳入KⅣ-2和Lp(a)进行回归分析时，仅Lp(a)与CHD显著关联，KⅣ-2 对CHD的显著影响消失。

PNR多态性可能也通过升高血浆Lp(a)水平而导致CHD。在丹麦高加索人群中，PNR重复次数以8、9和10次为主，发生频率分别为68%、16%和15%，随着重复次数减少，Lp(a)水平显著升高，CHD发病风险显著增加。与重复16次以上(两条等位基因重复次数之和)相比，重复14～15次的人群Lp(a)浓度升高50%，CHD发病风险增加2～3倍［13］。在我国，刘晓宁等［14］发现随着PNR重复次数减少，Lp(a)水平逐渐升高，重复次数5/8的基因型CHD发病率显著高于对照组。然而，在日本人中，Amemiya等［42］报道重复次数为8的等位基因是升高Lp(a)水平和加重冠脉病变程度的危险因素。PNR多态性与Lp(a)水平、CHD发病风险的内在联系有待进一步阐明。

LPA基因SNP位点也显著影响Lp(a)血浆水平和CHD发病率。在大约6%的高加索人群中，LPA基因KⅣ-8内含子的5’端剪接点存在 G→A变异(rs41272114)，变异后不能正常剪除内含子以及拼接外显子，导致与载脂蛋白B共价连接的肽段缺失，Lp(a)不能正常装配和形成成熟颗粒。Kyriakou等［30］在4073例 CHD和 4225例健康对照研究中显示rs41272114位点A等位基因携带者血浆中Lp(a)含量极低，CHD发病率也显著低于非携带者。rs10455872 和rs3798220多态性位点也同时与血浆Lp(a)水平和CHD显著关联［18，20，25］。Luke等［25］从12 077个SNP位点中筛查到 rs3798220位点与CHD关联最为密切，C等位基因携带者Lp(a)水平升高5倍，CHD发病风险增加3倍。Clarke等［20］采用基因芯片技术对覆盖有48 742个SNP位点的DNA区域扫描，发现位于LPA基因内的rs10455872和rs3798220位点与Lp(a)水平和CHD相关性最强。但是，在多元回归分析中引入Lp(a)进行校正后，这两个位点与CHD的相关性变得不显著，表明rs10455872和rs3798220与CHD的显著相关性由Lp(a)水平介导。然而，在2型糖尿病患者中，Qi等［37］研究显示虽然rs10455872与血浆Lp(a)水平显著相关，但与CHD的相关性不显著。

通过改变Apo(a)分子亚型导致冠心病 尽管一系列研究报道Lp(a)血浆水平与CHD显著相关，但也有一些研究结果显示Lp(a)水平与CHD的相关性较弱甚至无相关性［40，43］。因此，有学者提出Apo(a)分子亚型与CHD的相关性可能更强［44-48］。

Apo(a)分子亚型主要由KⅣ-2重复次数多态性决定，不同人群中KⅣ-2重复次数为3～50次，使得Apo(a)的相对分子质量为300 000～800 000。在一项纳入40项病例-对照研究(包含11 396例患者和46 938名对照)以评价Apo(a)分子亚型与CHD发病风险的Meta分析中，发现小亚型Apo(a)［KⅣ-2≤22次或Apo(a)≤640 000］携带者CHD发病风险是大亚型Apo(a)［KⅣ-2＞22次或Apo(a) ＞640 000］的2倍［44］。而在几乎是同时发表的另一项Meta分析(纳入36项前瞻性研究，126 634名参试者)中，分析显示Lp(a)水平与CHD呈弱相关性，Lp(a)浓度升高3．5倍，CHD发病风险仅增加1．16倍［43］。Gazzaruso等［46］报道在不同年龄段的人群中小亚型Apo(a)均与CHD显著相关，但在年龄≤45岁的人群中这种相关性尤为显著。在高胆固醇血症患者中，小亚型Apo(a)水平在CHD组显著升高，而大亚型Apo(a)水平在非 CHD组中显著升高［47］。在超重人群中，CHD组含有更高水平的小亚型Apo(a)，逐步回归分析结果显示Apo(a)亚型与CHD独立显著相关，而Lp(a)水平与CHD无相关性［48］。非洲裔美国人Lp(a)平均水平高于美国高加索人，但其CHD发病率却并不比高加索人高，究其原因可能是高加索人主要携带小亚型Apo(a)，而非洲人主要携带大亚型Apo(a)［7，49］。Apo(a)亚型与 CHD的关联性还存在性别差异，Paultre等［7］报道无论在高加索男性还是非洲裔男性中，较高水平的小亚型Apo(a)与CHD显著相关，而女性无关联性。

展望

前瞻性病例-对照研究显示LPA基因多态性与CHD显著相关［5-30］。然而，一些多态性位点在不同种族中具有不同的变异频率［31，49］，与CHD的关联程度也不尽一致［7］，需要开展多种族、跨国界的大样本前瞻性病例-对照研究加以证实。目前，有关LPA基因多态性与CHD相关性的研究结果主要在高加索人群中得出，在其他人种，尤其是我国汉族人群中研究数据甚少。因此，需要在我国各民族人群中广泛开展相关的病例-对照研究，为阐明CHD发病的遗传机制及其防治提供理论依据。

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Advances in the Association between Apolipoprotein(a)Gene Polymorphisms and Coronary Heart Disease

ZHU Li1，LÜ Zhan1，SONG Yong-yan2

1Department of Cardiology，Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College，Nanchong，Sichuan 637000，China
2Department of Medical Biochemistry，School of Basic Medicine，North Sichuan Medical College，Nanchong，Sichuan 637000，China

Human apolipoprotein(a)(LPA)gene is highly polymorphic，and the polymorphic loci on this gene include the KringleⅣ subtype 2(KIV-2)repeat polymorphism，the pentanucleotide repeat(TTTTA)npolymorphism，and a number of single nucleotide polymorphisms．KIV-2 repeat polymorphism was found to be significantly associated with coronary heart disease(CHD)，and the reducing number of KIV-2 repeats is a risk factor for CHD．Both the increase and decrease of the pentanucleotide repeat(TTTTA)npolymorphism repeats are possibly associated with CHD risk．In single nucleotide polymorphisms loci，the rs10455872 and rs3798220 loci were widely reported to be associated with CHD，while other loci were less reported．The association between LPA polymorphisms and CHD may be mediated by either the elevation of plasma LPA level or the change of LPA subtypes．This article reviews the association between the LPA polymorphisms and CHD and the underlying mechanisms．

SONG Yong-yan Tel:0817-3352032，E-mail:songyongyan2014@hotmail．com

R54

A

1000-503X(2015)04-0482-07

10．3881/j．issn．1000-503X．2015．04．020

2015-01-30)

宋永砚 电话:0817-3352032，电子邮件:songyongyan2014@hotmail．com

四川省教育厅重点项目(12ZA232)和四川省应用基础研究计划(2013JY0072)Supported by the Key Project of Education Department of Sichuan Province(12ZA232)and the Grants from the Basic and Applied Research Project of Sichuan Province(2013JY0072)