沈如华，严中亚

（安徽医科大学附属省立医院心脏外科，安徽 合肥 230001）

左西孟旦心脏围手术期应用研究进展

沈如华，严中亚

（安徽医科大学附属省立医院心脏外科，安徽 合肥 230001）

左西孟旦为钙离子增敏剂，通过肌钙蛋白C对钙离子的增敏作用来提高心肌收缩力，且不增加细胞内环磷腺苷和细胞内钙离子浓度。左西孟旦具有正性肌力作用但不提高细胞内钙离子浓度和心肌耗氧量，可降低危重症患者的死亡率，在心脏围手术期有应用价值。该文对左西孟旦的药理作用、药代动力学及在心衰患者围手术期应用进行综述，为其进一步临床使用提供参考。

左心孟旦；心力衰竭；心脏手术；进展

左西孟旦是目前较新的钙离子增敏剂，通过肌钙蛋白C对钙离子的增敏作用提高心肌收缩力，并激活平滑肌纤维中三磷酸腺苷（ATP）敏感的钾离子通道，使全身的血管包括肺、冠脉和静脉等血管舒张[1]。左西孟旦的正性效应被证明在不同患者亚群中特别是在心脏手术中有潜在的预调节作用[2-3]。其活性代谢产物OR-1896正性效果可维持至少7 d，恰处于术后大部分心血管并发症发生的时间内[4-5]。现就其药理及临床应用研究进展如下。

1 药理作用

1.1 作用机制

实际上，左西孟旦表现钙依赖性地绑定在心肌肌钙蛋白C的N-末端区域，在高钙浓度时具有更高亲合性和低钙浓度时具有更低亲合性的作用[6]。左西孟旦具有正性肌力作用，但不会提高细胞内钙浓度，不提高心肌对氧的需要，而通常其他强心药物会增加氧的需求。

左西孟旦具有双重作用机制：其一，药物增敏肌钙蛋白C的作用依赖于钙离子浓度，提高钙在心肌肌丝的效应，在收缩期提高收缩力而消耗低能量。在舒张期，由于迅速下降的钙浓度水平，这种敏感性被减弱，不会导致舒张功能的损害；相反，对舒张功能有所改善。不像其他强心药物，左西孟旦不会导致任何舒张期的钙超载，也不会导致心肌细胞功能障碍、心律失常和能量消耗提高。其二，钙的肌纤维增强反应通过左西孟旦调节，增强了横桥结构和收缩力。该结构的作用依赖于钙离子浓度，所以不会损害舒张期心肌的松弛。左西孟旦可加强心肌的舒张功能，同时也打开了心肌细胞和血管平滑肌细胞的ATP依赖性钾离子(KATP)通道，导致了血管舒张，减少了心脏前后负荷，并增加冠脉和其他组织器官的血流[6-7]。

1.2 药代动力学

左西孟旦的药代动力学呈线性，浓度增长和给药剂量成正比。临床试验中，心衰患者静脉给药剂量是6～12 μg／kg，负荷剂量超过10 min，再以0.05～0.2 μg／（kg·min）连续注入。左西孟旦半衰期0.5～1.4 h，血浆蛋白结合率为95%，经肝脏代谢、尿排泄。在肠道，约20%生成活性代谢产物OR-1855，经乙酰基化被转化为有活性的代谢产物OR-1896[8]。OR-1896约经3 d可达血浆浓度峰值，其药代动力学特征与左西孟旦相似[9]。

左西孟旦的短期给药而长期维持作用归功于其具有长效作用的代谢产物 OR-1896[9-10]。因此，正确的药物推荐剂量是6～24 μg／（kg·min），给药10～20 min可迅速起效，根据患者的临床表现进行调整。如患者收缩压小于90 mmHg，负荷剂量应避免。推荐的最佳维持剂量是0.05～0.2 μg／（kg·min）。剂量大于0.2 μg／（kg·min）时，不良反应可能频繁出现[11]。因此，用药超过24 h不被推荐[12]。缺血性心脏病患者能更好地耐受左西孟旦，而传统的正性肌力药物（磷酸二酯酶抑制剂和肾上腺素受体激动剂）会提高心肌需氧量，引发心肌缺血和恶性室性心律失常[13]。

1.3 对心脏重塑影响的机制

左西孟旦也涉及对缺血损害的反应，心肌肥大的心脏重塑的机制。实验模型中单独的心肌细胞研究已显示左西孟旦能阻止通过开放线粒体的KATP通道细胞调亡损害。文献[14]描述了线粒体复杂的状况，细胞凋亡开始与生物活力功能障碍一样暗示着一系列心脏的失代偿，动物模型（老鼠）有钠依赖性高血压，用左西孟旦治疗能减少细胞凋亡。急性冠脉综合征接受冠脉介入的患者随机应用左西孟旦和安慰剂，血流动力学变化前和用药20 min后，左西孟旦组心肌节段运动功能减退，压力-容积面积、收缩末压力和容积指数均降低，差异有统计学意义[15-16]。

1.4 对心脏失代偿心肌的影响

左西孟旦可提高收缩蛋白质的钙离子敏感性，可影响心肌收缩力，而不会提高细胞内钙离子流出[17]；可提高心肌的收缩力，而不损害心室的舒张和松弛，不会导致细胞死亡[18]。左西孟旦在心脏失代偿和猪心肌缺血损害的心脏动物模型中也能发挥正性肌力和心室松弛作用[19]。对急性冠脉综合征患者使用左西孟旦，可通过减少充盈压力，改善舒张功能[20]。让左西孟旦进入左前降支，冠脉血流增加41.3%[21]。

1.5 药物相互作用

左西孟旦诱导一氧化氮的产生（一氧化氮合成酶依赖），是通过细胞活素类（cytokines）AKT，ERKandP38，促进开放线粒体的KATP通道而发挥作用。检测线粒体KATP通道开放的试验显示，左西孟旦的诱导作用是通过二氮嗪和相似于这些自体吞噬的催化剂雷帕霉素[22]实现。

2 临床应用

2.1 重症患者

左西孟旦是可减少死亡率的正性肌力药物。最近的一项Meta分析中，共45个随机对照试验（共5 480例患者）显示，使用左西孟旦治疗的患者死亡率为17.4%，而对照组死亡率为23.3%。在接受心脏和非心脏手术的患者中，左西孟旦已是应用于围手术期的优化选择，且大部分研究结果良好。在心脏手术或有心脏病背景的治疗中，以安慰剂或多巴酚丁胺作为对照组进行研究，证实左西孟旦组死亡率降低，且住院时间缩短[23]。

2.2 心衰

许多试验和Meta分析存在明显的争议。左西孟旦在心衰治疗方面的最重要研究是CASINO幸存研究和恢复研究。CASINO试验评估了299例心脏失代偿、射血分数（EF）35%患者应用左西孟旦的疗效，由于左西孟旦的优越性，该研究提前被中断，6个月时死亡率左西孟旦、安慰剂、多巴酚丁胺分别为 18%，28.3%，42%。

在LIDO试验中，左西孟旦对照多巴酚丁胺，203例患者有低心排心衰[EF＜35%、心指数＜2.5 L／(min·m2)]和肺毛细血管压力＞15 mmHg，结果左西孟旦组较对照组心指数升高（29%比22%），肺毛细血管压力降低（28%比13%）[24]。

有临床研究[25-27]包括了 700例患者，症状涉及急性心脏功能不全（EF＜35%，NYHA 4级)，随机分配为安慰剂组和左西孟旦组。结果左西孟旦可显著地改善症状和显著减少脑钠肽(BNP)；亚组分析显示，左西孟旦组30 d死亡率显著减少。

2006年关于CASINO试验、LIDO试验和生存研究的Meta分析证实，心衰患者用左西孟旦治疗具有更低的死亡率[27]。另一项2008年Meta分析，包括3 650例患者19个随机对照试验，提示左西孟旦可提高血流动力学参数，而其他安慰剂没有生存益处[28]。

心脏缺血患者的术前评估对于预防心脏并发症非常重要，然而关于心衰患者选择心脏手术和非心脏手术的报道非常少。术前左西孟旦是否作为肌力支持预防应用仍有争议。

2.3 心脏手术

自1998年已经有许多关于左西孟旦在心脏手术患者应用的报道，多是低心排综合征或在期间心肺转流如重度左室功能不全时，左西孟旦才被应用于心脏手术后，关注左西孟旦术前用药的很少。2006年的试验性研究[29]，24例稳定型心绞痛患者接受冠状动脉旁路移植术(CABG)治疗，随机分为安慰剂组和左西孟旦组，于心肺转流前静脉注射给药超过10 min。结果显示，左西孟旦组心肌损伤减轻。在106例患者择期CABG术中，按双盲随机分为安慰剂组和术前左西孟旦给药组。结果显示，术前使用左西孟旦可减轻心肌损伤和减少气管插管时间，减少肌力支持需求和ICU停留时间。

对于伴有低心排成人心脏手术患者，分析对比左西孟旦和球囊反搏效果，回顾调查左西孟旦和主动脉内球囊反搏泵(IABP)不同的机制和作用。结果显示，术前应用左西孟旦或IABP均可提高患者心输出量；高风险的心脏手术患者有低心排综合征时早期IABP插入不但提高发病率和死亡率，且成本效益低[30]。

一项 Meta分析（55个随机试验)判断左西孟旦对5 480例患者死亡率和住院时间的影响。结果显示，全部的死亡率左西孟旦组与控制组分别为17.4%和23.3%；安慰剂（RR=0.82，P=0.02）或多巴酚丁胺（RR=0.68，P=0.03）作为对照研究，证实左西孟旦死亡率和心源性事件（RR=0.75，P=0.03）发生率均降低；同时左西孟旦组住院时间缩短。左西孟旦可减少心脏手术的心源性事件和死亡率。

Ristikankare等评估了左西孟旦在围手术期患者(EF≤50%)接受心脏冠脉搭桥手术对肾功能的效果，左西孟旦输注12 μg／（kg·min）10 min和0.2 μg／(kg·min)23 h及麻醉诱导后开始应用，但术后对肾脏功能的影响无统计学意义(P＞0.05)；另一项实验研究中，以50只被麻醉的猪建立缺血-再灌注肾脏损伤模型（通过阻断和重新开放左肾动脉），左西孟旦单独给药或联用，相对于安慰剂，发挥了更好的防护肾脏损伤作用[31]。Beiras等[32]研究左西孟旦在初次心脏移植后出现心衰患者的应用，24 h给药左西孟旦[0.10 μg／(kg·min）]可提高30 d生存率，降低1年和3年死亡率。对于心室扩张性心肌病患者[33-35]和败血症患者，左西孟旦有良好疗效[32,36]。

2.4 非心脏手术

很少有文献评估非心脏手术伴有心脏功能减低患者术前应用左西孟旦的疗效。Ponschab等连续评估10例有心衰和左室射血分数(LVEF)＜35%接受急性髋骨骨折修复术患者，结果术前2 h给药[0.1 μg／(kg·min）]可提高术中和术后的血流动力学参数，心脏指数和容积指数提高均有统计学意义(P＜0.05)，相反全身的血管阻力指数则显著减少[37]。接受一般血管手术和胸主动脉瘤修复的患者，考虑神经病学的预防和脊髓保护，术前建议给药左西孟旦。Katsaragakis等[38]关于12例患者的小规模研究显示，术前应用左西孟旦可显著提高LVEF、速度时间积分、跨主动脉瓣的最大压力梯度和主动脉的速度最大值。

3 负性事件与应用局限性

左西孟旦的主要不良反应是剂量依赖性血管扩张作用，包括头痛、低血压、眩晕和恶心，红细胞计数、血球容积和血红蛋白轻微下降。高剂量时有轻微血钾减少，有基础肾脏功能损害，且对血清肌酐水平有明确影响。

有许多临床研究发现，左西孟旦可提高血流动力学，甚至对心源性休克患者也有效[39]。Samimi等在应用左西孟旦的长期幸存患者中研究了这一效应，结果显示，左西孟旦不能提高有ST段抬高心肌梗死患者的长期生存率，且对于有全身血管高阻力的患者的血流动力学作用也有限。

[1]Figgit DP，Gilles PS，Goa KL.Levosimendan[J].Drugs，2001，61(5)：613-627.

[2]Raja SG，Rayen BS.Levosimendan in cardiac surgery：current best available evidence[J].Ann Thorac Surg，2006，81（4）：1 536-1 546.

[3]Tritapepe L，De Santis V，Vitale D，et al.Preconditioning effects of levosimendan in coronary artery bypass grafting-A-pilot study[J].Br J Anaesth，2006，96（6）：694-700.

[4]Kivikko M，Antila S，Eha J，et al.Pharmacodynamics and safety of a new calcium sensitizer，levosimendan，and its metabolites during an extended infusion inpatients with severe heart failure[J].J Clin Pharmacol，2002，42(1)：43-51.

[5]Rognoni A，Lupi A，Lazzero M，et al.Levosimendan：from basic science to clinical trials[J].Recent PatCardiovasc Drug Discov，2011，6(1)：9-15.

[6]Bleumink GS，Knetsch AM，Sturkenboom MC.Quantifying the heart failure epidemic：Prevalence，incidence rate，lifetime risk and prognosis of heart failure.The Rotterdam Study[J].Eur Heart J，2004，25(18)：1 614-1 619.

[7]Antila S，Sundberg S，Lehtonen LA.Clinical pharmacology of levosimendan[J].Clinical Pharmacokinetics，2007，46(7)：535-552.

[8]Innes CA，Wagstaff AJ.Levosimendan：A review of its use in the management of acute decompensated heart failure[J].Drugs，2003，63（23）：2 651-2 671.

[9]Slawky MT，Colucci WS，Gottlieb SS.Acute hemodynamic and clinical effects of levosimendan in patients with severe heart failure[J].Circulation，2000，102(18)：2 222-2 227.

[10]Nieminen MS，Akkila J，Hasenfuss G.Hemodynamic and neurohumoral effects of continous infusion of levosimendan in patientswith congestive heart failure[J].J Am Coll Cardiol，2000，36(6)：1 903-1 912.

[11]Moiseyev VS，Pöder P，Andrejevs N，et al.RUSSLAN Study Investigators Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer，levosimendan，in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction A randomized，placebo-controlled，double-blind study(RUSSLAN)[J].Eur Heart J，2002，23(18)：1 422-1 432.

[12]Kivikko M，Lehtonen L，Colucci WS.Sustained hemodynamic effects of intravenous levosimendan[J].Circulation，2003，107(1)：81-86.

[13]Nieminen MS，Seandell EP.Consideraitons on the efficacy and safety of levosimendan in ischemic heart heart failure[J].Ital Heart J，2003，4(Suppl 2)：39S-44S.

[14]Marin-Garcia J，GoldenthalMJ.Mitochondrialcentrality in heart failure[J].Heart Fail Rev，2008，13(2)：137-150.

[15]Okuyama M，Yamaguchi S，Nozaki N，et al.Serum levels of soluble form of Fas molecule in patients with congestive heart failure[J].Am J Cardiol，1997，79(12)：1 698-1 701.

[16]Yamaguchi S，Yamaoka M，Okuyama M，et al.Elevated circulating levels and cardiac secretion pf soluble Fas ligand in patients with congestive heart failure[J].Am J Cardiol，1999，83(10)：1 500-1 503.

[17]Szilagyi S，Pollesello P，Levijoki J，et al.The effects of levosimendan andOR-1896 on isolated hearts，myocyte-sized preparatios and phosphodiesterase enzymes of the guinea pig[J].Eur J Pharmacol，2004，486(1)：67-74.

[18]Hasenfuss G，Pieske B，Castell M，et al.Influence if the novel inotropic agent levosimendan on isometric tension and calcium cycling in failing human myocardium[J].Circulation，1998，98(20)：2 141-2 147.

[19]Kristof E，Szigeti G，Papp Z，et al.The effects of levosimendan on the left ventricular function and protein phosphorylation in postischemic guinea pig-heart[J].Basic Res Cardiol，1999，94(4)：223-230.

[20]De Luca L，Proietti P，Celotto A，et al.Levosimendan improves hemodynamics and coronary flow reserve after percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarctionand left ventricular dysfunction[J].Am Heart J，2005，150(3)：563-568.

[21]Caimmi PP，Grossini E，Molinari C，et al，Teodori GIntracoronary infusion of levosimendan to treat postpericardiotomy heart failure[J].Ann Thorac Surg，2006，82(5)：e33-e34.

[22]Uberti F，Caimmi PP，Molinari C，et al.Levosimendan modulates programmed forms of cell death through K(ATP)channels and nitric oxide[J].J Cardiovasc Pharmacol，2011，57(2)：246-258.

[23]Landoni G，Biondi-Zoccai G，Graco M，et al.Effects of levosimendanon mortality and hospitalization.A meta-analysis of randomized controlled studies[J].Crit Care Med，2012，40(2)：634-646.

[24]Tsagalou EP，Kanakakis J，Anastasiou-Nana MI，et al.Hemodynamic effects of levosimendan in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock and high systemic vascular resistance[J].Acute Card Care，2009，11(2)：99-106.

[25]Mebazaa A，Nieminen MS，Packer M，et al.Levosimendan vs Dobutamine for patients with acute decompensated heart failure：The Survive Randomized Trial[J].JAMA，2007，297(17)：1 487-1 491.

[26]Packer M.Effect of lerosimendan on the short-term clinical course of paient with acutely decompensated heart failure[J].JACC Heart Fail, 2013，1(2)：103-111.

[27]Cleland JG，Freemantle N，Coletta AP，et al.Clinical trials update from the American Heart Association：REPAIR-AMI，ASTAMI，JELIS，MEGA，REVIVE II，SURVIVE and PROACTIVE[J].Eur Heart Fail，2006，8(1)：105-110.

[28]Landoni G，Mizzi A，Biondi-Zoccai G，et al.Reducing mortality in cardiac surgery with levosimendan：A meta-analysin of randomized controlled trials[J].J Cardiothorac Vasc Anesth，2009，24(1)：51-57.

[29]Alvarez J，Bouzada M，Fernandez AL，et al.Hemodynamic effects of levosimendan compared with dobutamine in patients with low cardiac output after cardiac surgery[J].Rev Esp Cardiol，2006，59(4)：338-345.

[30]Brezina A，Riha H，Pirk J.Prophylactic application of levosimendan in cardiac surgical patients with severe left ventricle dysfunction[J].Exp Clin Cardiol，2009，14(2)：e31-e34.

[31]Grossini E，Molinari C，Pollesello P，et al.Levosimendan protection against kidney ischemia／reperfusion injuries in anesthetized pigs[J].J Pharmacol Exp Ther，2012，342(2)：376-388.

[32]Beiras-Fernandez A，Kur F，Kaczmarek I，et al.Levosimendan for primary graft failure after heart transplantation：a 3-year follow-up[J]. Transplant Proc，2011，43(6)：2 260-2 262.

[33]Morelli A，De Castro S，Teboul JL，et al.Effects of levosimendan on systemic and regional hemodynamics in septic myocardial depression[J]. Intensive Care Med，2005，31(5)：638-644.

[34]Padayachee L.Levosimendan：the inotrope of choice in cardiogenik shock secondary to takotsubo cardiomyopathy？[J].Heart Lung Cir，2007，16(Suppl 3)：S65-S70.

[35]De Santis V，Vitale D，Tritapepe L，et al.Use of levosimendan for cardiogenic shock in a patient with the apical ballooning syndrome[J].Ann Intern Med，2008，149(5)：365-367.

[36]Morelli A，Teboul JL，Maggiore SM，et al.Effects of levosimendan on right ventricular afterload in patients with acute respiratory distress syndrome：a pilot study[J].Crit Care Med，2006，34(9)：2 287-2 293.

[37]Elahi MM，Lam J，Asopa S，et al.Levosimendan versus an intra-aortic balloon pump in adult cardiac surgery patients with low cardiac output[J].Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia，2011，25(6)：1 154-1 162.

[38]Katsaragakis S，Kapralou A，Drimousis P，et al.Prophylactic preoperative levosimendan administration in heart failure patients undergoing elective non-cardiac surgery a preliminary report[J].Hellenic J Cardiol，2009，50(3)：185-192.

[39]Grossini E，Molinari C，Caimmi PP，et al.Levosimendan induces NO production through p38 MAPK，ERK and Akt in porcine coronary endothelial cells：role for mitochondrial K(ATP)channel[J].Br J Pharmacol，2009，156(2)：250-261.

Application of Levosimendan in Perioperative Period of Cardiac Surgery

Shen Ruhua,Yan Zhongya
（Department of Cardiovascular Surgery,Anhui Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University,Heifei,Anhui,China 230001）

Levosimendan is a kind of calcium sensitizers.It improves myocardial contractility by sensitization of troponin C to calcium without increasing intracellular cAMP or intracellular calcium concentration.Levosimendan has a positive inotropic effect without increasing the intracellular calcium ion concentration and myocardial oxygen consumption,and can reduce mortality in critically ill patients,has application value in the perioperative cardiac surgery period.This review summarize the pharmacology and pharmacokinetics of levosimendan and application of levosimendan in patients with heart failure in perioperative period,in order to provide reference for its further clinical application.

levosimendan;heart failure;cardiac surgery;progress

R969；R972+.1

A

1006-4931(2015)17-0132-04

沈如华(1981-)，男，硕士研究生，主治医师，主要从事心脏外科工作，(电话)0551-62283605；严中亚，硕士研究生，博士研究生导师，主任医师，研究方向为心脏大血管外科，本文通讯作者，(电子信箱)yan20047＠163.com。

2015-01-07；

2015-03-23)