曹薇，王晓燕，何小波Δ

(1.湖北医药学院附属人民医院 老年病科，湖北 十堰 442000；2.湖北医药学院附属人民医院 神经内科，湖北 十堰 442000)



中药衍生药物治疗阿尔茨海默病的研究进展

曹薇1，王晓燕2，何小波1Δ

(1.湖北医药学院附属人民医院 老年病科，湖北 十堰 442000；2.湖北医药学院附属人民医院 神经内科，湖北 十堰 442000)

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是老年人群健康的重大威胁。许多中药及其方剂在治疗阿尔茨海默病方面显示较好的效果。本文从该病的三大发病机制角度综述了近年来在阿尔茨海默病治疗中天然植物药的研究进展及未来研究中亟待解决的问题及出路。

阿尔茨海默病；中药衍生药物；进展

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种神经退行性疾病，目前已在世界范围内成为公共健康的重大隐患。AD导致患者记忆和其它认知功能的下降和丧失，给患者及其亲属带来巨大的精神负担和经济压力。AD发病原因目前还是不甚了解，可能与病毒、肥胖、糖尿病、心理抑郁、高血压、频繁的炎症、环境或生活中的化学物质和毒素，甚至是遗传基因有关。目前还没有药物能够治愈AD，FDA目前批准用于AD治疗的药物不多，效果有限。随着中国逐渐步入老龄化社会，而人们越来越重视和追求生活品质，阻止或推迟AD开始，延缓AD进展或者缓解其症状的新治疗学研究刻不容缓。

天然植物蕴涵丰富的具有新颖结构和独特作用机理的化合物及药物前体。在西医中绝大多数治疗神经退行性疾病的药物源自植物。由于被FDA批准的AD药物中的2个是以天然植物为基础的(gallantamine和衍生自physostigmine的rivastigmine)，许多植物目前正作为新药来源被研究。另外，在传统医药的实践中，众多植物被用于治疗认知方面疾病，包括AD和其它记忆相关疾病的神经退行性疾病。特别是在中国，有大量关于中药药理和临床应用的宝贵经验。许多中药及其方剂在治疗老年痴呆方面显示有较好的效果。本研究从AD的胆碱能功能丧失，细胞外淀粉样斑块和细胞内tau神经纤维缠结三大假设的角度综述了近年来在AD治疗中天然植物的研究结果及未来研究中亟待解决的问题和出路。

1 乙酰胆碱酯酶

AD患者在海马和神经皮质中会发生胆碱能突触的进行性丧失。乙酰胆碱是一种与思维和记忆有关的神经递质，而乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)负责乙酰胆碱的降解。在目前的AD治疗中，乙酰胆碱酯酶抑制剂是使用得最广的药物，这些抑制剂能够促进大脑内乙酰胆碱水平的升高和胆碱能神经传导。在目前FDA批准的AD治疗药物中，donepezil，galantamine，rivastigmine和tacrine均为乙酰胆碱酯酶抑制剂。Galantamine是提取自植物雪花莲(GalanthusnivalisL.) (Amaryllidaceae)的天然生物碱；rivastigmine是一个合成药物，它是在天然生物碱physostigmine之上经结构修饰得来的。石杉碱甲(huperzine A)分离自植物Huperzia serrate，它强烈地抑制AChE，可以有效透过血脑屏障而无细胞毒性，并且副作用小，目前在中国用于治疗AD。除此以外，从Stemona sessilifolia根分离到的化合物stenine B和stenine具有显著的AChE抑制活性，IC50值分别为(2.1±0.2)μM和(19.8±2.5)μM，并且stenine B的抑制模式是可逆的和竞争性的[1]。在从Holarrhen antidysenterica种子中得到的甾体生物碱conessine，isoconessimine，conessimin，conarrhimine和conimine中，除了isoconessimine以外的化合物显示很强的AChE抑制活性，IC50值范围在4～28 μM之间。活性最强的是conessimin，它的抑制模式为可逆的和非竞争的，IC50值为4 μM[2]。

另外，在健康人大脑中AChE占优势，丁酰胆碱酯酶(BChE)在调控大脑乙酰胆碱水平中起次要的作用；但是在AD患者大脑中BChE活性进行性地增加，而AChE活性保持不变或者逐渐下降。BChE和AChE之间的比值可以从正常大脑的0.6增加到患病的核团区域的高达11，因此这2个酶被认为是导致认知和行为功能下降的胆碱能缺陷中的恰当靶点。研究发现，黄连中的6个原小檗碱(protoberberine)生物碱(黄连素，巴马亭，非洲防己碱，表小檗碱，黄连碱和碎叶紫堇碱)具有突出的胆碱酯酶抑制活性，对AChE的IC50范围在0.44～1.07 μM，对BChE的IC50范围在3.32～6.84 μM[3]。纯化自传统上用于治疗心血管疾病的丹参(Salvia miltiorrhiza)根中的二萜化合物隐丹参酮(cryptotanshinone)也是AChE和BChE的抑制剂，IC50分别为4.09和6.38 μM，BChE:AChE的选择性指数为1.56。隐丹参酮以可逆的方式抑制人AChE，且抑制呈混合类型的特点。scopolamine引起的认知受损大鼠的学习能力下降被隐丹参酮(5 mg/kg)明显地逆转，而同时它不会引起肝毒性。这些结果提示隐丹参酮在AD治疗方面具有潜力，值得做进一步研究[4]。此外，生物转化被发现是获得生物活性化合物库的有效工具。例如用Gibberella fujikuroi对二氢睾酮(testosterone)进行生物转化，产生的代谢物雄甾-1，4-二烯-3,17-二酮(androst-1, 4-dien-3, 17-dione，11α-hydroxyandrost-4-en-3, 17-dione)和11α-羟基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(11α-hydroxyandrost-1, 4-dien-3,17-dione)成为显著的BChE抑制剂[5]。

虽然大量的天然植物提取物被发现可以有效地抑制AChE和BChE，但是很少有植物被深入地研究。再者，由于动物实验和临床试验的缺乏，关于植物提取物和分离出的化学成分的安全性能的数据有限。但值得一提的是，在所有具有AChE抑制活性的天然化合物中，生物碱仍是最具希望的化合物类型，是新型合成药物的起始物质。

2 β-淀粉样蛋白

乙酰胆碱酯酶虽然缓解了AD症状，但是并没有从根本上减缓疾病的进程。AD的标志性特征之一是细胞外淀粉样蛋白β(Aβ)的沉积。Aβ是淀粉样(前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)被β-secretase (BACE1)和γ-secretase依次裂解产生的。Aβ产生和清除之间的失衡导致Aβ在AD患者大脑中累积，而Aβ的累积和聚合可以诱导神经炎症反应和氧化应激，线粒体功能下降，凋亡及tau超磷酸化，引起神经纤维缠结，最终导致神经元功能异常和死亡。Aβ还干扰正常的突触功能和认知能力，抑制学习和记忆分子的转导。目前靶向淀粉样蛋白β的治疗战略包括遏止Aβ的产生，抑制Aβ的寡聚化以及促进Aβ的清除和/或降解。

BACE1在AD病因中起着至关重要的作用。首先，它是APP蛋白解加工中的限速酶；再者，BACE1水平和/或活性在AD中增加，BACE1活性随着年龄增长而增加，并且在其它AD风险因子相关的事件中增加。因此BACE1水平和/或活性升高导致脑中Aβ水平增加，是“淀粉样级联”的首要致病因，由此它也成为减少Aβ以干预和阻止AD的主要靶点。天然植物为抑制BACE1提供了有希望的AD治疗方法。Lee等[6]发现中药厚朴(Magnolia officinalis)的乙醇提取物(10 mg/kg,0.05%乙醇溶液，3个月口服给药)通过下调BACE1活性有效阻止了AD模型小鼠的记忆受损。绿茶中的(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯[(-)-Epigallocatechin gallate, EGCG]，(-)-表儿茶素没食子酸酯[(-)-epicatechin gallate]和(-)-没食子儿茶素没食子酸酯[(-)-gallocatechin gallate]在体外对BACE1的IC50值分别为1.6、4.5和1.8 μM[7]。Park等[8]从Phellinus linteus菌丝培养物中得到hispidin，它对BACE1的IC50值为4.9 μM。人参皂苷Rg1invitro抑制约80%的BACE1活性(IC50为6.2 μM)，并保护细胞免于Aβ引起的损伤[9]。近来研究发现Rg1通过抑制N2a-APP695细胞中被BACE1转录因子peroxisome prolixferator activated receptor-γ(PPAR-γ)调控的BACE1活性来减少Aβ产生。Rg1可能是PPAR-γ的激动剂，增强了PPAR-γ同BACE1启动子的结合，这抑制了BACE1转录和翻译，从而遏制了BACE1活性并最终减少Aβ的产生[10]。由人参皂苷Rg1和栀子苷构成的TongLuoJiuNao (TLJN)对APP Swedish mutant转基因小鼠 (APP23)的长期给药下调了BACE1活性以及γ-secretase复合物成份presenilin 1 (PS1)，nicastrin和anterior pharynx-defective 1 (APH1)的表达水平，从而显著减少小鼠脑中Aβ产生和沉积[11]。在另一个从天然产物中寻找抗痴呆药物的尝试中，分离自山茱萸(Corni fructus)乙酸乙酯组分的马钱子苷(loganin)有特异的抗BACE1活性，IC50值为9.2×10-5M，Ki值为5.5×10-5M。马钱子苷对α-secretase (TACE)和其它的丝氨酸蛋白酶呈现较小的抑制活性，表明它是相对特异的BACE1抑制剂。这些新发现提示，马钱子苷可以被用于缓解和/或阻止AD进程[12]。

最近invitro和invivo研究揭示可溶的寡聚物形式的Aβ具有很强的神经毒性，是AD中出现的神经元损伤和死亡的主要效应物。据报道，尼古丁能够阻止Aβ聚合，对抗其毒性并抑制老年斑形成。分子动力学模拟研究揭示，尼古丁分子与Aβ16-22肽的β片层的相互作用把β-片层转化成α-螺旋的结构，其帮助抑制Aβ蛋白的聚合[13]。Withania somnifera果实中的withanamides A (WA)和C (WC)保护大鼠神经元细胞PC-12细胞免于Aβ诱导的细胞损伤。Aβ引起的细胞死亡因经过withanamide处理而废止。分子模型研究显示withanamides A and C以独特方式与Aβ(25-35)的活性模体结合，这提示withanamide能够阻止纤丝形成[14]。丹参酮I和IIinvitro具有抑制淀粉样纤丝形成和解聚预先形成的淀粉样纤丝的作用，前者的作用优于后者。分子动力学模拟显示了2者与Aβ结合之间的不同，从而解释了它们对Aβ聚合的抑制效应的不同[15]。Chen等证实补骨脂(psoraleae fructus)中2个活性化合物isobavachalcone 和bavachinin以不同的机理调整Aβ42聚合过程。Isobavachalcone显著抑制Aβ42的寡聚化和纤丝化，而bavachinin抑制纤丝化并导致离径(off-pathway)聚合。2个化合物还减弱了SH-SY5Y细胞模型中Aβ42诱导的毒性[16]。

研究发现激素替代疗法(hormone replacement therapy，HRT)可以减少患AD的风险。另外，invitro实验证明，雌激素对培养的神经元有神经调节和神经保护作用；而解剖学研究也在海马和大脑皮质中发现了雌激素受体，激素能够刺激神经元生长。研究发现，纯化自灯盏细辛(Erigeron breviscapus)的具雌激素作用的野黄芩苷(scutellarin) 加至培养的PC-12神经元细胞后，能够阻止Aβ介导的细胞死亡[19]。在另一项invitro研究中，2个植物雌激素，中药Radix Scutellaria (Scutellaria baicalensis的根)的主要成分黄芩苷元(baicalein)和大豆成分黄豆苷元(daidzein)以剂量依赖的方式减少Aβ聚合，同时Aβ聚合可以被2个黄酮类化合物的共处理(0.1 μM+0.5 μM和1 μM+5 μM)进一步减少。Aβ的神经元细胞毒性能够被黄芩苷元或黄豆苷元的预处理部分抑制。更重要的是，黄芩苷元和黄豆苷元在实验剂量(0.1 μM+0.5 μM和1 μM+5 μM)下能够显著保护PC12细胞免于Aβ诱导的死亡。黄豆苷元能够强化黄芩苷元的神经保护效应，这可能源于它们不同的神经保护机理或一个黄酮改变另一个黄酮的溶解度，吸收，分布，代谢或者消除的药物动力学相互作用[20]。

氧化应激是神经退行性疾病中的共同点，与线粒体功能紊乱有关。抗氧化剂能够清除在疾病起始和进行中生成的自由基，减少神经细胞损害并延缓AD进程。能够通过抗氧化活性对抗Aβ诱导的神经毒性的化合物包括五味子酯甲(schisantherin A)，山奈酚(kaempferol)，芦丁，小檗碱，柚皮素等。上面提到的BACE1抑制剂人参皂苷Rg1 (5 mg/kg)能够减少反应性氧自由基(reactive oxidative species，ROS)的产生，降低小鼠额叶皮质和海马CA1中的神经元氧化损伤[21]。在探索含有强抗氧化剂红景天苷(salidroside)的大花红景天(Rhodiola crenulata)提取物(RCE)对脑室内注射streptozotocin (STZ)诱导的AD大鼠模型中神经形成的保护效应的过程中，发现RCE预处理显著促进了神经形成并且同时减少了AD大鼠海马中的氧化应激[22]。Invitro研究揭示，抗氧化剂红景天苷预处理可以抑制被海马神经干细胞(neural stem cell，NSC)的STZ暴露显著增加的细胞内ROS水平和同时出现的细胞死亡。进一步研究表明，RCE通过它的主要成分红景天苷清除细胞内ROS来保护NSC促进AD大鼠模型中海马神经形成[23]。

此外，AD神经元呈现细胞内Ca2+从内质网(endoplasmic reticulum，ER)释放增强以及通过钙库操纵性钙通道(store-operated channel，SOC)的钙内流减少。这些改变的主要结果是ERCa2+过载。因此，细胞内钙自稳态的正常化可能是AD有效治疗的一种策略。近期研究发现，xanthoceraside，球松素(pinostrobin)，(-) calusenamide均能够在细胞水平上减少Aβ-诱导的钙过载，黄酮类化合物淫羊藿苷则以剂量依赖的方式抑制了新生大鼠海马切片中CA1锥体神经元中Aβ(25-35)诱导的钙内流[25]。相似地，Li等的研究发现125,250,500 mg/L的加味五子衍宗方总黄酮成分能够把Aβ(25-35)诱导的乳鼠海马锥体细胞内向钙离子电流从-(323.2±23.4)pA分别下降至-(257.9±31.6)，-(196.4±29.8)和-(169.3±34.0)pA，提示加味五子衍宗方总黄酮成分可通过抑制钙离子内流对神经元起一定保护作用[26]。

Aβ诱导的神经炎症是AD进程中的关键事件之一，最终导致细胞生命力的下降，炎症中起至关重要作用的是小胶质细胞。人们发现人参皂苷Rg1可以通过抗炎机理对神经元损伤起到保护作用[27]。栀子皮(Itoa orientalis)中的成分xylocoside G通过下调NF-κB信号传导途径来保护SH-SY5Y细胞免于Aβ诱导的炎症和凋亡[28]。染料木黄酮(genistein)也通过调控NF-κB信号传导途径来抑制C6神经胶质细胞中Aβ诱导的炎症损伤[29]。

研究发现糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end products，RAGE)介导Aβ转运进大脑及Aβ毒性的传播-它介导并增强Aβ诱导的小胶质细胞活化并导致趋炎症介导子的诱导；而RAGE-Aβ相互作用倍增了神经元应激和Aβ累积，使神经炎症恶化，AD动物模型的记忆和学习能力受损。栀子(gardenia)果实中的栀子苷(geniposide)能够阻止BV2小胶质细胞中Aβ与RAGE的结合并显著抑制RAGE依赖的信号传导途径(ERK 和NF-κB活化)以及TNF和IL-1β产生而成为神经炎症的强抑制剂[30]。蜂胶中的黄酮类化合物松属素(pinocembrin)invitro和invivo明显抑制RAGE转录子的上调和蛋白质的表达，同时具有线粒体保护作用。在AD小鼠模型中Aβ[25-35]诱导的认知功能下降被松属素口服给药改善[31]。在进一步的机理研究中发现松属素在维持神经纤维网(neuropil)超结构，减少胶质细胞活化和炎症介导子水平，通过维持ERK-CREB-BDNF途径促进胆碱能系统及调节RAGE介导的转导中有效。与松属素invitro通过调控神经血管RAGE途径来保护神经血管单元(nerve vascular unit，NVU)免于纤丝状的Aβ1-42引起的损伤一起，结果表明松属素至少部分地是通过保护NVU来促进认知功能的[32]。应该一提的是，NVU控制血脑屏障的通透性和脑血流，并维持神经元环境的化学组成以确保神经元回路功能无误。在Aβ[25-35]诱导的痴呆小鼠中，槲皮素口服给药提供了强有力的神经血管保护，涉及NVU完整性维持，神经血管氧化的减少，微血管功能调节，胆碱能系统的促进及神经血管RAGE途径和ERK/CREB/BDNF途径的调控，小鼠学习和记忆能力得到改善[33]。

Aβ可以被数个酶代谢，脑啡肽酶(neprilysin，NEP)，内皮素转化酶(endothelin-converting enzyme，ECE)，胰岛素降解酶(insulin-degrading enzyme，IDE)并可能plasmin均贡献于脑内Aβ的蛋白解。在对复方药物的研究中发现复方中药脑尔康连续灌胃给药上调了AD模型大鼠海马NEP表达，降低Aβ1-42的含量，因而促进大鼠的学习记忆能力[34]。另外，Sehgal等的研究为Aβ清除提供了另一条思路。半纯化的withanolides占75%和withanosides占20%的Withania somnifera根提取物的30 d口服给药逆转了中年和老年APP/PS1 AD转基因小鼠和APPSwIndJ20小鼠的行为缺陷，脑中的斑块病理，Aβ和寡聚物的累积。进一步的机理研究发现，withanolides/withanosides在减少淀粉样负荷中的显著效应是通过增强肝脏低密度脂蛋白受体相关蛋白(low density lipoprotein receptor-related protein，LRP)而非脑中 LRP的表达而达到Aβ清除的。这种通过肝脏LRP上调介导的W. somnifera突出的治疗效应表明靶向外周提供了独特的Aβ清除机理并且逆转了在AD模型中见到的行为缺陷和病理[35]。

3 微管相关蛋白tau

微管相关蛋白tau的病理聚合以及神经纤维缠结(neurofibrillar tangles,NFT)和其它的含有超磷酸化的tau的内含物的累积定义了AD和其它合起来被称作taupathies的神经退行性疾病的组织病理特征。tau超磷酸化在AD的病理中起重要的作用。Tau蛋白在神经元中的主要作用是促进微管的稳定。在生理条件下tau与微管结合，但是异常的tau超磷酸化减少了tau与微管的结合亲和力，使tau进行性地与轴突微管解离。一旦解离并且是超磷酸化的，tau易于发生误折叠和聚合，最后造成AD病理中细胞内NFT累积。以tau为靶点的治疗学尝试包括阻止tau聚合和增强它的清除。另外，超磷酸化的tau使微管去稳，引起微管功能和轴突转运受损，因此微管稳定剂可以帮助补偿损失。

糖苷合成酶激酶3β(glycosidic synthase kinase 3，GSK-3β)是一个丝氨酸-苏氨酸激酶，能够使tau磷酸化，它的过度表达导致异常超磷酸化的tau蛋白。分离自海绵Haliclona sp.的生物碱Manzamine被发现是强有力的非ATP竞争性的GSK-3β抑制剂，IC50值为10 μM[36]。另一个例子是人参皂苷Rd。它不仅减弱了Aβ诱导的GSK-3β表达增加，而且通过分别增强和衰减它在Ser9和Tyr216的磷酸化抑制了它的活性。另外，人参皂苷Rd还通过改变GSK-3β和涉及tau去磷酸化的关键磷脂酶蛋白磷酯酶2A (protein phosphatase 2A，PP2A)之间的平衡invivo减少了tau的磷酸化[37]。此外，小檗碱可以抑制表达tau的HEK293细胞中的GSK-3β活化，减少calyculinA诱导的tau超磷酸化[38]。在了解到银杏提取物有神经保护效应的基础上，进一步研究发现银杏提取物的活性成分之一ginkgolide A能够抑制细胞裂解液中的tau磷酸化并增加N2a细胞系的细胞生命力，同时，GSK3由于在Ser9位的磷酸化被抑制。再者，用ginkgolide A处理细胞促进了PI3K和Akt的磷酸化，提示位于GSK-3β上游的PI3K-Akt信号传导途径可能是ginkgolide A阻止okadaic acid诱导的细胞内p-Tau累积并保护细胞免于tau超磷酸化相关毒性的机理[39]。另一方面，GSK3β还被发现在其它Aβ病理途径中起作用，它的抑制构成了多样的可能治疗思路。姜黄素是很强的GSK-3β抑制剂(IC50为66.3 nM)[40]，它以剂量和时间依赖的方式抑制GSK3β介导的PS1活化从而减少了Aβ产生[41]。姜黄素还能够通过抑制GSK-3β使免于Aβ诱导的线粒体功能紊乱而对SH-SY5Y细胞发挥神经保护的作用[42]。

另外，发生在许多残基上的O-GlcNAc糖苷化被认为是磷酸化的替代，此反应保护蛋白质不受错误的磷酸化，但是在AD中变得有缺陷。而在研究细辛汤(XXD)阻止和治疗通过脑室内注射strepozotocin建立起来的散发性AD (sporadic AD，SAD)的可能机理的过程中，作者发现XXD能够显著改善SAD大鼠海马中tau蛋白O-GlcNAc糖基化水平，其可以抑制tau蛋白在关键位点的超磷酸化并阻止SAD的病理过程[43]。

Tau的纤维化被认为与神经元毒性相关，而它的抑制是活跃的AD治疗领域之一。研究发现初榨橄榄油中的生物活性成分oleocanthal通过共价修饰tau的微管结合区域K18中止了tau的纤维化[44]。Fulvic acid是印度Ayurvedic传统药shilajit的主要成分，它能够减少AD NFT表征的双螺旋丝(paired helical filaments，PHFs)的长度，从而促进了tau 纤丝的解体[45]。锡兰肉桂Ceylon cinnamon (C. zeylanicum)的水提物被发现可以抑制tau聚合和纤丝形成。提取物还可以促进重组的tau纤丝的完全解体，引起分离自AD大脑的PHFs的形态学改变。而肉桂提取物不影响tau的正常细胞功能，即把游离的微管蛋白组装成微管。进一步研究表明，活性成分主要为A-连接的花青素三倍体分子和肉桂醛[46]。 此外tau功能丧失导致微管结构和功能的改变，轴突转运错误，而分离自太平洋紫杉的紫杉醇(paclitaxel)作为微管稳定剂在转基因小鼠模型中起到抵消tau病理的功能丧失效应[47]。

4 展望

在抗AD药物开发的过程中，天然产物由于其结构和生物活性的多样性继续受到各国研究者的重视。除了单一的化学成分以外，一些复方药物在AD动物模型中显示出有益的结果，如复方何首乌浸膏[48]，脑灵汤[49]，samjunghwan[50]，当归芍药散[51]等。进一步研究应当注意的是：第一，明确提取物和处方中起主要药理作用的化合物是必要的，并且成药的产品质量应以确定的活性化合物含量作为指标。例如，标准化的银杏提取物中的活性成分包括萜内酯和黄酮类，因而2者应该成为银杏提取物产品质量控制的基础。而提取物中的ginkgolic acid具有毒性，其量应当控制在5 ppm之下；第二，关于有效成分药代动力学和生物利用度的研究必须跟上以更加现实地讨论药理结果；同时化合物成分在人体内会经过代谢，代谢产物是否具有活性，如何影响药效仍需明确的结论。血脑屏障对于许多药物来说是影响到达靶部位的一道壁垒，而某些化合物可以通过剂型改造促进其通过血脑屏障而极大提高治疗效果。白藜芦醇具有抗淀粉样蛋白的性质，但是它的疗效有限。Frozza等把游离的白藜芦醇和装载了白藜芦醇的脂质核心纳米胶囊向脑室内注射了Aβ1-42的大鼠腹腔内给药(5 mg/kg，共14 d)并比较了2者的疗效。白藜芦醇能够缓解Aβ造成的损害，但只是部分有效。而脂质核心纳米胶囊由于促使脑组织内白藜芦醇浓度的强劲增加而显示显著的治疗效果[52]。另一个例子是姜黄素，它的生物利用度很差。为此Hoppe等开发出装载了姜黄素的脂质核心纳米胶囊，并且把它们对Aβ诱导的大鼠认知受损的抑制效应作了比较。姜黄素invivo在阻止Aβ导致的行为异常，神经炎症，tau超磷酸化以及Aβ触发的细胞信号传导扰乱中有效。而突出的是，装载了姜黄素的脂质核心纳米胶囊以低20倍的剂量给出相似的神经保护效应[53]。

此外，AD不是单一基因，单一蛋白质疾病，它的疾病发生学是极端复杂，是基因，蛋白质，细胞器，细胞，神经递质和环境之间相互作用网络的功能紊乱造成的，而且经常与并发病相关。作用于单一的特异靶点的AD药物治疗并不可行。人们因此提出了网络医学的概念，通过开发多靶点配基或组合药物同时靶向疾病网络中的关键成分来有效治疗AD。例如，Memantine是第一个也是迄今为止唯一一个被FDA批准的治疗中重度AD的NMDARs拮抗剂。它与NMDARs亲和力很低，这颠覆了传统药学中寻求对靶点高亲和力，竞争性拮抗剂的观点，但是正因为如此，其它与NMDAR相关的正常生理活性不会受到影响。同时，memantine还具有次级靶点，如5-HT3, nACh, D2多巴胺，serotonin和α-1受体，电压活化的Na+通道，并在各种细胞和动物模型中具有多重神经保护活性，如保护免于Aβ毒性，tau磷酸化，神经炎症和氧化应激，这些作用协同地贡献于它的临床治疗效果。另外，人们把靶向不同病理途径的药物组合起来使用：例如人们把memantine同AChE抑制剂galantamine连接在一起形成一个新的药物候选，关于它的研究结果值得期待[54]。本身具有多重药理活性的天然产物以及一部分衍生自天然产物或直接代表天然产物不同活性模体融合的生物活性杂交体同样代表了AD治疗中的新希望。

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(编校：王俨俨)

Progress of derived traditional Chinese medicine in treatment of Alzheimer disease

CAO Wei1, WANG Xiao-yan2, HE Xiao-bo1Δ

(1.Department of Gerontology, Affiliated Hospital of Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, China; 2. Department of Neurology, Affiliated Hospital of Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, China)

Alzheimer disease (AD) is a significant threat on health in elderly people. Many traditional Chinese herbs and their prescriptions show fairly good effect in treatment of AD. We review the results on treatment of AD from three aspects of AD’s pathogenesis, in which the natural herbs were mainly used, and present the way to the problem to be solved.

Alzheimer disease; derived traditional Chinese medicine; progress

曹薇，女，本科，主管技师，研究方向：心电图，E-mail：94275978@qq.com；何小波，男，通信作者，硕士，主治医师，研究方向：老年心脑血管疾病，E-mail：pheonix45@163.com。

R749.1

A

1005-1678(2015)10-0183-06