许雅芳，宋丽艳Δ†，张章，于荣敏Δ†

(1.暨南大学 药学院，广东 广州 510632；2.暨南大学 中药生物技术研究所，广东 广州 510632)



缝隙连接蛋白：肿瘤治疗的新视角

许雅芳1，宋丽艳1Δ†，张章2，于荣敏2Δ†

(1.暨南大学 药学院，广东 广州 510632；2.暨南大学 中药生物技术研究所，广东 广州 510632)

缝隙连接蛋白(Connexin，Cx)能够形成缝隙连接通道进行细胞间通讯，这是细胞之间直接进行信息交换的重要通道。而对于缝隙连接蛋白本身，在细胞的生长、分化、凋亡甚至肿瘤的形成和发展过程中也有着重要的调节作用。缝隙连接蛋白在多种肿瘤发展的不同阶段会出现表达水平的差异，并能与体内多种和细胞周期或肿瘤形成相关的蛋白发生相互作用，其自身也涉及多种调节与被调节机制。本文主要从缝隙连接蛋白与肿瘤形成和发展的关系，缝隙连接蛋白的基本作用机制以及其在抗肿瘤药物筛选及肿瘤治疗应用等方面进行论述。

缝隙连接蛋白；间隙连接；肿瘤

间隙连接(Gap junction，GJ)即缝隙连接，是相邻细胞间的一种跨膜通道，能介导细胞间的物质和信息交换，在此基础上形成的细胞缝隙连接通讯(gap junction intercellular communication，GJIC)，对细胞的新陈代谢、内环境稳定、增殖和分化等生理过程具有重要的调节作用。人类基因组共编码21种不同的缝隙连接蛋白，以相对分子质量命名，如Cx26、Cx32、Cx43等。其中，Cx43在人体内分布最广且数量最丰富，是近年来研究的热点，也是目前所知与肿瘤联系最为密切的GJ蛋白。Cx几乎在人体所有类型的细胞中均有表达，各种连接蛋白以不同方式组合，在动态的体内微环境中发挥多样化的作用。Cx作为一种跨膜蛋白，具有跨膜蛋白特征性的结构特点：4个跨膜区域、3个胞内段以及2个二硫键连接的胞外环。3个胞内段均位于胞浆一侧，分别为N末端、胞浆环和C末端。可以认为，不同Cx的主要区别在于二硫键连接的2个胞外环EL1和EL2以及羧基端，EL1和EL2对于连接蛋白的对接及识别起关键作用，而羧基端则是Cx的重要调节位点[1]。Cx是构成GJ的基本结构和功能蛋白，每6个跨膜的蛋白亚基组成中空的亲水性六聚体结构，在细胞膜上形成一个“半通道”(hemichannel)，又称为连接子(connexon)，位于相邻2个细胞膜上各自的“半通道”对接在一起则形成GJ。已有大量研究表明Cx与肿瘤之间有在关联，Cx及其所构成的GJ对肿瘤增殖、转移、凋亡等活动均具有重要的调节作用，Cx本身亦能对肿瘤的发生和发展进行调控，发挥GJ的非通讯功能。人类的多种疾病及恶性肿瘤的发生都可能因Cx表达改变及GJ功能异常从而引起细胞间信息传递障碍而导致。

大量研究证据显示，Cx属于肿瘤抑制基因，具有与肿瘤抑制因子类似的功能，主要表现在以下3个方面：①在多种类型的肿瘤中均发现Cx或GJ下调[2]，若在肿瘤细胞中重新引入Cx使其恢复原表达水平或过表达，可抑制肿瘤细胞的体外增殖及肿瘤的体内生长[3-4]，还能促使转化细胞再分化[5]；②致癌性物质或致癌基因能够导致肿瘤发生或致进一步恶化，其机制多与抑制GJ功能或减少Cx表达有关[6]，Cx敲除的小鼠对于致癌物质表现出更高的肿瘤发病率[7]；③基因敲除实验结果表明Cx为一种肿瘤抑制基因[8]。另有研究表明一些中药活性物质如β-胡萝卜素[9]或中药提取物[10]改善肿瘤的机制涉及Cx及GJIC的上调。这些研究从多方面表明Cx具有肿瘤抑制因子的性质，但近年来也有研究资料显示，Cx在促进肿瘤生长[11]或转移[12-13]进而导致肿瘤恶化方面也具有一定作用。不论Cx对肿瘤是抑制还是促进，以上研究结果均表明，Cx与肿瘤的关系密切，其对于肿瘤的调节和作用也是多方面的。本文即从这一点出发，就Cx与肿瘤的关系，Cx的作用及其调节机制以及Cx的基础及临床应用3方面进行了论述。

1 Cx与肿瘤的关系

1.1 Cx与肿瘤的形成 Cx表达水平变化及GJ功能降低或丧失与肿瘤的形成密切相关。Cx表达异常可导致GJIC功能变弱，细胞间通讯减弱，使肿瘤细胞与正常细胞之间的结合力下降，正常细胞对肿瘤细胞的监测与调控失效，从而使肿瘤细胞发生异常增殖和分化最终形成癌症。研究证实，在多种肿瘤细胞中均存在Cx的表达下降甚至不表达[14-15]，很多致癌因素如香烟即可通过影响Ras、Src等癌基因的表达进而抑制Cx的作用从而导致癌症发生[16]。肿瘤细胞中存在的某些信号分子也可通过抑制Cx表达促使肿瘤细胞存活[17]。这些结果都提示Cx和GJ在抑制肿瘤生成和恶化方面有重要作用，因此，上调Cx的表达或恢复GJ功能或可抑制肿瘤的生长甚至逆转肿瘤的恶性表型[18-19]。然而肿瘤形成是一个多阶段、多因素影响和作用的过程，涉及的分子和作用机制非常复杂。因此，Cx及GJ对肿瘤生成的作用也不是单一的。有研究表明Cx与肿瘤的生长呈正相关，在人视网膜母细胞瘤Y79细胞中导入siRNA使Cx46不表达可抑制Y79异种移植瘤的生长[20]。另外，有文献称在乳腺癌细胞中，Cx表达上调对于原发性肿瘤具有抑制作用，但在恶化程度很高的肿瘤中，Cx却对肿瘤的发展起着抑制和促进的双重作用[21]。

1.2 Cx与肿瘤的转移 Cx对肿瘤的调节不只局限在癌症的发生、肿瘤的生长阶段，在癌细胞的转移阶段也有着相当重要的作用。肿瘤的转移是一个复杂的病理生理过程，其大致包括2个步骤：肿瘤细胞从原发灶分离，进入循环系统，再游离至远处组织进行增殖，形成转移灶。具体阶段可分为肿瘤细胞的移动、侵入、血管的生成、内渗和外渗以及肿瘤细胞在远端转移点增殖。有研究发现，在肿瘤的转移中，肿瘤细胞之间形成的同型GJIC减少，肿瘤细胞与基质或正常细胞之间形成的异型GJIC功能增强[22]，增强Cx32及其所构成的同型GJIC能够抑制宫颈癌细胞的转移与侵袭[23]，表明GJIC与肿瘤转移有关且对于肿瘤转移的作用与其类型相关。早期研究结果显示，Cx表达减少可导致肿瘤的恶性表型增加，主要表现为侵袭和转移的能力有所提高[24]，而GJIC功能下调及丧失使肿瘤细胞之间的粘附减少，细胞之间易于离解，亦有利于肿瘤细胞的迁移运动。因此，Cx/GJIC的功能与肿瘤转移性侵袭呈负相关是目前多数学者所认同的观点。但近年来不断有新的证据提出与此相反的见解，如有研究表明Cx自身所具有的能介导细胞间粘附的胞外环结构，可能有助于细胞迁移[25]；过表达Cx43增加了肿瘤细胞与血管内皮细胞的接触，促进了肿瘤转移灶的形成[26]；此外，有研究证明，GJIC和Cx也参与了内渗和外渗等肿瘤转移过程中的其他环节[27]。

2 Cx的调节与作用机制

2.1 GJIC依赖性机制 Cx的主要功能一直被认为是与其构建的能介导细胞间小分子物质交换的间隙连接通道相联系的。因此，Cx的GJIC依赖性抗肿瘤机制很可能与细胞之间交换的信号分子有关，即涉及肿瘤细胞与周围微环境相互作用的机制。尽管还未能确认与抗肿瘤作用相关的细胞间交换分子具体有哪些，但相关性的研究特别是旁观者效应的研究已取得较大进展，其中一个观点就是具有抗癌作用的分子在癌细胞之间的交换增加使抗肿瘤效应增强，如microRNA-124-3p对胶质母细胞瘤细胞的抗增殖作用就能通过GJ将这一效应放大[28]。在GJIC依赖性机制中，Cx对GJIC的调节主要包括2点：①Cx的磷酸化调节。Cx的磷酸化和去磷酸化是调节GJIC功能的重要方面，Cx磷酸化异常通常会导致GJ功能异常。一般情况下，Cx去磷酸化时相应的GJ会开放，反之，GJ关闭。多种细胞因子、炎症介质或肿瘤基因都可对Cx进行直接或间接的磷酸化调节进而调控GJIC的功能。多种蛋白激酶(如PKA，MAPK，CK1等)可对Cx的不同位点作用而使其发生磷酸化，从而影响GJIC功能[29]。然而，Cx的磷酸化与GJIC的阻断并不总是一致的，Cx磷酸化也可导致GJIC功能增强继而发挥抗肿瘤作用[30]。②Cx基因的转录调节。Cx基因的转录调节涉及多种因素如转录因子的作用、激素调节以及甲基化影响等。立早基因c-Jun和c-Fos mRNA的表达能够通过雌激素作用上调并活化Cx43启动子。而激素调节产物的稳定性也被证明与Cx43转录产物中的3′端非翻译区存在相关关系[31]。Cx基因启动子甲基化亦可影响Cx mRNA的表达，如在幽门螺杆菌感染的胃癌中存在Cx32与Cx43 mRNA表达下降，通过甲基化特异性PCR(methylation specific PCR，MSP)、亚硫酸氢盐测序PCR(bisulfite sequencing PCR，BSP)等检测后发现Cx32与Cx43基因启动子的CpG岛发生了不同程度的甲基化，说明启动子的甲基化能够对Cx的正常表达产生影响[32]。

2.2 GJIC非依赖性机制 促使组成通道的Cx突变造成通道失效或使用GJIC抑制剂进行大量研究后发现，Cx抑制肿瘤的作用可以不依赖GJIC产生。有研究证明“半通道”的Cx即使不耦合形成连接通道，其本身也可以作为一个强劲的肿瘤抑制因子抑制癌细胞的生长[33]。另外，Cx结构中的羧基端能够通过其特定的结合位点，调控蛋白与蛋白的相互作用或直接进入细胞核作为核转录因子或转录辅助因子调控相关基因的表达从而独立地影响肿瘤细胞的生长和迁移侵袭[34]。还有研究表明Cx的肿瘤抑制功能与其自身和某些肿瘤抑制因子的相互作用有关[35]；Cx还可对细胞周期进行调节[36]或通过与细胞周期相关的基因相互作用抑制肿瘤增殖[37]。这些研究结果都说明了Cx的抗肿瘤作用存在GJIC非依赖性机制。

3 Cx的基础及临床应用

3.1 Cx表达水平及GJ功能与抗肿瘤药物的筛选 中药活性成分的筛选是临床上抗肿瘤药物的重要来源之一。中药中所含的活性成分通常具有多方面的药理活性，包括对多种肿瘤的抑制作用以及对多种肿瘤细胞较强的杀伤作用。由于Cx及GJ与肿瘤的形成和发展密切相关，因此检测中药活性成分对细胞Cx的表达水平及GJ功能的影响成为抗肿瘤药物筛选及对抗肿瘤机制研究的有效方法之一。如皂苷类成分是中药药材中分布较为广泛的一类具有抗肿瘤作用的活性物质，有文献研究了人参总皂苷对于B16小鼠黑色素瘤细胞GJ功能的影响，并初步探讨了其作用机制[38]。还有研究者在探究金雀异黄素和槲皮素对乳腺癌细胞生长抑制作用的过程中，通过检测Cx43的表达以确定2者的抗肿瘤活性[39]；Cx与GJ对肿瘤的影响都是动态的，且调节机制复杂，因此，研究中药活性成分对Cx及GJ的作用并探究其机制不仅为筛选抗肿瘤药物有效成分提供了新的方法和途径，也为阐明中药抗肿瘤药效的作用机理提供了新思路，为抗肿瘤药物研发开辟了新视角。

3.2 Cx表达水平及GJ功能与肿瘤病变的预测 Cx的表达水平以及GJ功能的变化在肿瘤发生和发展的不同阶段具有不同特征，从Cx表达水平的高低或GJ功能是否完整可以对多种肿瘤的发生作出预测，亦可作为肿瘤预后判断的指标之一。如非癌性前列腺细胞，如在根治的前列腺组织中检测到Cx26低表达，则预示存在癌细胞转移行为，可通过采取相应治疗措施来降低患者癌症转移的风险[40]；还有文献报道血管内皮生长因子和Cx43对胰腺癌的发生、发展和转移都有重要作用，对Cx43及VEGF进行检测有助于判断胰腺癌的恶化程度及病理参数，具有重要的临床意义[41]；此外，胃癌[42]、乳腺癌[43]中Cx的表达水平对于准确分析患者病情，评估患者预后也有着十分重要的意义；Cx43还可作为口腔鳞状细胞癌独立的预后标志[44]。

3.3 Cx表达及GJ功能改变与肿瘤治疗 Cx和GJIC在肿瘤形成和转移中具有重要调节作用，是潜在的治疗肿瘤的新靶点。主要可从以下几点入手：①通过旁观者效应(bystander effect，BE)增强化疗药物或其它临床治疗药物的抗肿瘤作用。有研究表明，Cx组成的GJ是BE产生的结构基础，Cx翻译水平的改变能够直接影响BE的效果[45]。通过BE这一机制，可以直接将用治疗方法处理后的靶细胞中的细胞毒性分子或毒性代谢产物通过缝隙连接通道传递至相邻细胞中，进而通过细胞间的连接网络将这一效应扩散至周围所有细胞，由此放大药物对肿瘤细胞的杀伤作用，因此BE是临床上增强肿瘤疗效的一个新的切入点[46]。其应用包括近年来出现的在肿瘤细胞中链入自杀基因并结合细胞毒性药物的治疗癌症的方法[45]。还有临床上已采用的辐射治疗，损伤信号从受辐射的细胞传递至非辐射细胞，使肿瘤细胞对放疗的敏感性增加从而增强肿瘤的治疗效果[46]。②通过化学诱导法或建立过表达体系上调Cx的表达水平或恢复GJIC的功能。上文中已论述，在多种肿瘤细胞中存在Cx表达的下降甚至缺失，Cx作为潜在的肿瘤抑制因子，其表达水平降低可以导致肿瘤形成甚至恶化。Cx及由其形成的GJIC都能发挥抑制肿瘤生长的作用，因此，Cx转录和转录后表达上调或GJ功能的恢复和增强都是治疗肿瘤的重要方法。一些化学物质如全反式维甲酸可诱导癌细胞表达Cx从而抑制肿瘤的生长[47]。另外，构建Cx的过表达载体也是恢复Cx水平减轻肿瘤恶性表型的方法之一[48]。当然，恢复和增强Cx的表达及GJ功能还可以通过其它多种方式进行调控，除了之前提到的对Cx进行磷酸化调节、影响Cx的启动子外，还可以RNA为作用环节[49]对Cx和GJ进行调节。

4 小结

Cx作为构成细胞间连接通道的一种跨膜蛋白，对细胞的生长、分化甚至肿瘤的形成和发展都有重要的调节作用。Cx的作用机制是复杂的，不仅涉及其自身的多种调节机制还涉及到与其他蛋白或细胞因子的相互作用。Cx对于肿瘤的抑制作用已被多数学者认可，临床上Cx表达水平的检测还可作为预测和评价肿瘤预后水平的指标之一。Cx对肿瘤较为表面的作用尽管已被研究得较为清楚，但对于Cx在肿瘤组织中的微观调控机制还未明了，Cx及GJIC对肿瘤增殖和转移调节的因果关系和相关程度更有待进一步证实。另外，构建Cx表达载体的技术及对干预Cx表达药物的开发也都还处于探索阶段。总的来说，如何调控体内Cx表达水平进而恢复肿瘤组织中的GJIC功能，从而避免肿瘤的进一步恶化甚至逆转其恶性表型都将是未来针对Cx研究的方向和重点。

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(编校：吴茜)

Connexin: a new perspective of tumor therapy

XU Ya-fang1, SONG Li-yan1Δ†, ZHANG Zhang2, YU Rong-min2Δ†

(1.College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou 510632, China; 2.Biotechnological Institute of Chinese Materia Medica, Jinan University, Guangzhou 510632, China)

Connexin (Cx) is the main component of gap junction channels, which is essential for intercellular communication between adjacent cells.Cx plays an important role in regulation of the growth, differentiation and apoptosis of cells and is closely related to tumor formation and development.The expression of Cx appears to be different in different stages of tumor development, and the regulatory mechanism of Cx is also involved in many aspects.In this paper, recent advances in the studies on Cx are reviewed, including the relationship between Cx and development of tumor, the basic mechanism of Cx, as well as its applications in antitumor-drug screening and tumor therapy.

connexin; gap junction; tumor

许雅芳，女，硕士在读，研究方向：中药药理学研究，E-mail：1057393148@qq.com；宋丽艳，通信作者，女，博士，教授，博士生导师，研究方向：肿瘤与免疫药理学，E-mail：tsly@jnu.edu.cn；于荣敏，共同通信作者，男，博士，教授，博士生导师，研究方向：生化与生物技术药物，E-mail：tyrm@jnu.edu.cn。

R730.59

A

1005-1678(2015)10-0001-04