·综述·

腹膜转移胃癌腹腔化疗药物的应用现状

张大伟陈宗祐

(复旦大学附属华山医院普外科， 上海200040)

Drug Progress for Intraperitoneal Chemotherapy against Peritoneal Metastasis from Gastric CancerZHANGDaweiCHENZongyou

DepartmentofGeneralSurgery,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China

根据Globocan统计[1]，2008年，中国胃癌发病人数为46.3万，胃癌死亡人数为35.2万，居癌症死亡率第3位。约10%的胃癌患者在确诊时已经存在腹膜转移；腹膜转移癌也是胃癌术后的常见复发症，占复发病例的33%~50%[2-3]。腹膜转移胃癌是肿瘤的终末期，治疗效果不佳，预后极差。Saito等[4]报告，经手术及全身化疗治疗后，90例腹腔游离癌细胞检测阳性的胃癌患者5年生存率为15.3%，64例腹膜转移胃癌患者5年生存率为0。对于腹膜转移胃癌的治疗，以往常采用全身静脉化疗或联合肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery，CRS)。最近的临床研究[5]显示，腹腔和(或)静脉化疗联合CRS可以延长腹膜转移胃癌患者的总生存期。

1腹腔化疗的药代动力学

腹腔化疗是基于“腹腔内给药药代动力学分布的两室模型”理论设计的针对盆腹腔恶性肿瘤的一种腹腔内直接给药的治疗措施。腹腔化疗可以使盆腹腔获得比全身静脉化疗更高的药物浓度。腹膜的等离子屏障可以保持腹腔化疗的正梯度，提高了局部的药物作用，并降低了全身毒性反应。影响腹腔化疗药代动力学的因素很多，包括药物的相对分子质量、电荷以及溶液的pH值等。药物在腹腔内的作用时间被认为是选择腹腔化疗药物的关键因素。化疗药物在腹腔内的吸收主要通过两条途径：小分子亲水性药物如顺铂或丝裂霉素C，可迅速通过腹膜间皮层被腹膜下毛细血管吸收；而疏水性大分子药物如紫杉烷类化合物，通过“气孔”或乳斑逐渐吸收。因此，不同药物在腹膜和血浆中的药时曲线下面积(area under curve,AUC)差异很大[6]。近年来，多位国内外学者对腹腔化疗药物进行了研究，其中以腹膜转移胃癌CRS术后行丝裂霉素C、顺铂、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶(5-FU)等药物热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)的研究较多。最近的临床研究显示，紫杉醇(PTX)全身静脉联合腹腔双向化疗的疗效更好；分子靶向药物是恶性腹水治疗的研究热点；纳米药物在小鼠模型中显示良好的抗肿瘤作用。

2HIPEC及其药物

HIPEC是将温热疗法和化疗相结合的方法。药代动力学研究[7]显示，在41.5℃热疗时，不同的抗癌药物均能明显延缓肿瘤细胞的生长，化疗药物的组织穿透能力也较室温条件下明显增强。单纯的腹腔HIPEC对明确腹膜转移的胃癌的疗效欠佳，需要结合CRS进行综合治疗。2010年法国的一项多中心回顾性研究[6]显示，154例腹膜转移胃癌患者经过CRS及HIPEC治疗后，3年和5年生存率分别为18%、13%。Yang等[8]的一项Ⅲ期临床试验显示，腹膜转移胃癌单纯CRS治疗组(n=34)和CRS+HIPEC治疗组(n=34)的中位生存期分别为6.5个月和11.0个月(P=0.046)，两组患者的1年、3年、5年生存率分别为29.4%、5.9%、0%和41.2%、14.7%、5.9%；多因素分析发现，CRS+HIPEC是影响腹膜转移胃癌患者预后的独立因素，HIPEC能使腹膜转移胃癌患者的生存期提高2.6倍。

HIPEC是目前公认的杀灭腹腔游离癌细胞的最有效方法，也是腹膜转移胃癌治疗研究最多且疗效较为明确的腹腔化疗方式。目前，该疗法已成为胃肠道、卵巢等恶性肿瘤腹膜转移的重要防治措施。胃癌HIPEC的药物主要有丝裂霉素C、顺铂、奥沙利铂等。HIPEC可单一或多种联合用药，目前没有标准方案。

2.1丝裂霉素C丝裂霉素C是腹膜转移癌CRS术后HIPEC治疗最常用的化疗药，常与顺铂、奥沙利铂、5-FU等联合给药。HIPEC治疗时，腹腔中丝裂霉素C的浓度较高，全身吸收却很少。因此，丝裂霉素C是目前结肠癌及卵巢癌腹膜转移HIPEC治疗的常规药物。丝裂霉素C联合顺铂是HIPEC治疗腹膜转移胃癌的常用方案[9]。Glehen 等[5]的研究中，159例腹膜转移胃癌患者经CRS联合丝裂霉素C腹腔HIPEC治疗后，总生存期(OS)达9个月。

2.2顺铂顺铂是目前应用最为广泛的抗肿瘤药物之一。顺铂有显著的抗肿瘤活性，常用于腹腔HIPEC中。顺铂的腹膜/血浆AUC仅12~20。应用腹腔化疗或腹腔HIPEC的目的是在患者对顺铂毒性耐受的范围内延长顺铂在腹腔内的潴留时间。

2.3奥沙利铂奥沙利铂是腹膜转移癌CRS术后静脉化疗最常用的药物。Elias等[10]将奥沙利铂用于腹膜转移癌CRS术后腹腔化疗或全身静脉化疗，结果显示，CRS+HIPEC组及CRS+全身静脉化疗组(n=48)患者的中位生存期分别为63个月、24个月。Glockzin等[11]发现，腹膜癌CRS术后，行丝裂霉素HIPEC与奥沙利铂HIPEC患者的并发症无明显差异，但推荐在HIPEC中应用奥沙利铂。

3非温热腹腔化疗的药物

3.1紫杉烷类抗癌药PTX不溶于水，临床上常用的溶剂是聚氧乙烯蓖麻油及乙醇。PTX的颗粒直径(10~12 nm)较大，腹腔化疗的作用时间较长(>72 h)[12]。PTX腹腔化疗可以在CRS的术前及术后进行，而其他腹腔化疗仅限于手术后短暂的时间。研究[13]认为，2%~4%的患者对聚氧乙烯蓖麻油有严重过敏反应，而在日本开展的胃癌患者的Ⅰ、Ⅱ期临床试验证实，PTX全有效的腹腔化疗药物[14-15]。Yamaguchi等[14]应用PTX静脉及腹腔双向化疗联合口服S-1的Ⅱ期临床试验结果显示，35例腹膜转移胃癌患者CRS术后1年的中位生存率为77.1%，总缓解率为22%。有研究报道了多西他赛的腹腔化疗效果，如Fushida等[16]的研究显示，行多西他赛腹腔化疗后腹膜转移胃癌患者的1年生存率为70%，总缓解率为22%；Canbay等[17]的研究显示，经CRS+腹腔化疗(顺铂联合多西他赛)治疗的152例腹膜转移胃癌患者的OS为15.8个月，1年、3年、5年生存率分别为66%、32%、10.7%。

3.2伊立替康伊立替康是治疗晚期胃癌的重要药物之一，在肝脏中被羧酸酯酶转化为具有细胞毒性的SN-38后就有抗肿瘤作用。Elias等[18]在经伊立替康腹腔化疗后的患者腹腔内检测到SN-38，但其临床试验发现，在腹膜转移胃癌HIPEC治疗中联合应用奥沙利铂和伊立替康不能增加患者的生存获益，反而增加并发症，认为这可能与伊立替康在腹腔内代谢率低或药物过量有关。目前，伊立替康在腹腔内的药代动力学作用未见报道，因此不建议在腹腔化疗中应用伊立替康。

3.35-FU5-FU常应用于胃癌的腹腔化疗。因为不具有热协同作用，5-FU常应用于术前腹腔化疗及非温热连续性腹腔化疗。Jeung等[19]报告，5-FU联合顺铂术后早期腹腔化疗治疗的49例腹膜转移胃癌患者的OS为10个月。5-FU术中腹腔化疗的作用时间为6~8 h，仅能杀灭S期及部分G1期肿瘤细胞。5-FU单药应用的效果不佳，一般在进展期胃癌术中用于冲洗腹腔，以杀灭可能存在的腹腔游离癌细胞。

4分子靶向治疗恶性腹水

4.1卡妥索单抗卡妥索单抗是一种抗CD3和上皮细胞黏附分子(EpCAM)的小鼠双特异性抗体，由两个抗原结合位点及Fc结构域组成。卡妥索单抗通过结合于EpCAM阳性的癌细胞、CD3阳性的T淋巴细胞及Fc阳性的肿瘤辅助细胞激活复杂的抗肿瘤免疫反应，如抗体依赖细胞的细胞毒性、细胞吞噬功能及T细胞介导的细胞毒作用等。2009年4月，卡妥索单抗获得欧盟批准上市，用于治疗EpCAM阳性肿瘤的恶性腹水患者。一项包括乳腺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等上皮来源癌伴恶性腹水的258例患者的Ⅱ/Ⅲ期随机试验[20-21]中，胃癌患者腹腔穿刺+注射卡妥索单抗组的OS明显延长(71比44 d，P=0.031 3)，并且发现卡妥索单抗能明显延缓患者生存质量恶化的趋势。

4.2贝伐单抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是诱导肿瘤血管生成的重要调节因子，可以调节内皮细胞分裂及增加微血管通透性。VEGF-A是血管生成的关键因子，由血管生成因子受体1和血管生成因子受体2两个酪氨酸激酶受体介导发挥作用。VEGF在恶性腹水中明显升高，并通过增加内皮细胞通透性进一步加重恶性腹水。恶性腹水不仅影响患者的生存质量，而且使腹膜转移胃癌患者的预后更差。Yagi等[22]发现，对高腹膜转移的OCUM-2MD3胃癌细胞株小鼠模型腹腔注射贝伐单抗后，小鼠恶性腹水减少，腹腔病灶生长受到抑制；联合腹腔注射PTX的效果更佳。因此，腹腔注射贝伐单抗不仅可以抗肿瘤，而且可以抑制恶性腹水的形成。尽管贝伐单抗腹腔化疗在腹膜转移胃癌小鼠模型中显示了良好的疗效，但目前尚无相关临床报道。

5新的药物传递系统在腹腔化疗中的应用

5.1腹腔缓释化疗药物某些药物与药物载体组成药物载体系统后可以缓慢释放药物，较直接腹腔化疗药物与腹膜肿瘤接触时间延长，增强药物抗肿瘤效果。最常用的载体是活性炭、高分子辅料等。缓释化疗药物因具有维持时间长、局部药物浓度高等优点，是目前研究的热点。其中，常见的有奥沙利铂、氟尿嘧啶的缓释型等。氟尿嘧啶植入剂是我国自行研制的缓释型氟尿嘧啶植入剂，其应用高分子骨架及膜层技术控释氟尿嘧啶。氟尿嘧啶植入剂的有效作用时间>240 h、有效浓度为静脉用药浓度的10倍。虽然近年来氟尿嘧啶植入剂在术中腹腔化疗的应用在国内备受关注，但在国际上未得到认可。活性碳吸附腹腔内化疗也具有上述优点，常用药物为丝裂霉素C，但碳吸附丝裂霉素C腹腔化疗易引起感染和腹腔内脏器粘连。

5.2纳米药物纳米药物是一种新的药物剂型，相比较常规药物，其直径仅10~100 nm。自从其增强渗透滞留效应(the enhanced permeability and retention effect，EPR)被发现后，多种纳米药物已被应用于肿瘤治疗。全身化疗时因为肿瘤间质压力高，药物难以进入瘤体发挥作用，而纳米药物则可以通过EPR效应在肿瘤组织内积聚，增强抗肿瘤效果并降低对正常组织的毒性。Abraxane是一种白蛋白结合的PTX注射药物剂型，研究[23]证实，其能降低PTX的不良反应并有效利用EPR效应，在胃癌动物模型中显示了良好的抗肿瘤活性。在一项多中心Ⅱ期临床试验[24]中，不可切除或复发胃癌患者对Abraxane的总体反应率为27.8%，中位生存期为9.2个月。NK105是一种紫杉醇聚合物胶束纳米粒，在最近的一项将NK105作为二线方案的Ⅱ期临床试验[25]中，进展期胃癌患者对NK105的总体反应率为25%，中位生存期为14.4个月。一项应用NK105腹腔化疗的小鼠试验[26]证实，NK105全身化疗时的药物浓度更高、作用时间更长，较PTX皮下置入及腹腔化疗有更明显的抗肿瘤作用。由于受限于载药系统的发展，目前纳米药物在临床的应用很少，多处于基础研究或临床试验阶段。

6总结与展望

腹腔化疗通过腹腔内置入药物使与肿瘤接触的药物维持在较高浓度，是一种合理的给药方法。用于腹膜转移胃癌腹腔化疗的药物种类繁多，但总体疗效欠佳，且目前没有规范的治疗方案。丝裂霉素C、顺铂是目前HIPEC治疗最常用的药物，联合应用可改善患者的预后。紫杉烷类抗癌药通过静脉及腹腔双向化疗治疗腹膜转移胃癌的疗效较好，可以明显改善患者的预后，但其治疗效果还需要与其他药物进行对照研究加以证实。分子靶向治疗目前仅应用于治疗恶性腹水患者，未见联合应用CRS治疗腹膜转移胃癌的相关报道。缓释药物及纳米药物由于其良好的药代动力学特性而备受关注，但目前受载药系统的制约，仍停留在实验研究阶段。相信随着载药系统的发展及其药代动力学探索的深入，缓释药物和纳米药物腹腔化疗将成为治疗腹膜转移胃癌的有效方法。因此，目前在腹膜转移胃癌腹腔化疗的药物选择、药物代谢动力学、新药的研究等各个方面还有很多问题尚待解决。

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中图分类号R735.2

文献标识码A

通讯作者陈宗祐，E-mail:zongyouchen@hotmail.com