刘春峰

脓毒症的抗感染治疗策略

刘春峰

脓毒症是儿童死亡的重要原因，合理选择使用抗生素等抗感染策略可以显著降低脓毒症的病死率。根据流行病学、患者年龄、感染部位、地点等判断可能的病原，进行初始经验治疗，并根据病原培养结果进行针对性治疗是脓毒症治疗的基础，治疗当中还要考虑抗生素的PK/PD特性，并注意药物不良反应，同时注意其他综合性治疗措施，如提高机体免疫力、病灶清除等，抗生素疗效不佳时要注意重新评估诊断是否正确。

脓毒症/治疗； 抗生素； 儿童

在世界范围内，脓毒症仍是婴幼儿及儿童的首位死因，据估算每年约有160万儿童死于脓毒症。虽然近20年来对脓毒症的本质有了深入的了解，但关于脓毒症的研究进展并未非常有效的应用于临床，目前脓毒症的治疗仍是抗生素及综合支持治疗为主的策略[1-2]，及时合理的抗生素运用与预后密切相关。

1 抗生素在脓毒症治疗中的地位

脓毒症实际上是机体对外来病原侵袭的一种反应，没有感染就不可能有脓毒症；反之，没有机体针对病原入侵的反应，也同样没有脓毒症[3]。病原微生物侵入机体后启动机体固有的免疫反应，激活多个系统和器官的防御反应，临床上可表现为全身性炎症反应。这些系统的激活及其各系统之间复杂的“网络对话”，在防止感染的扩散、消灭病原方面有积极的意义；而在另一方面，过度且持续的炎症反应又是导致机体损害的重要因素，这就解释了为什么抗生素能够消灭细菌，却仍然避免不了一些患儿的死亡。过度炎症反应导致的细胞因子及炎症介质的消耗也会使机体处于免疫麻痹状态，同样增加了患儿对各种感染的易感性，也是导致再次感染，甚至死亡的重要原因。持续存在的病原微生物及持续的机体反应是导致脓毒症患儿发生感染性休克、多脏器功能衰竭，甚至死亡的主要原因。因此不应片面地强调过度的机体反应的危害而忽视病原微生物的作用。近年来进行了一系列针对机体反应的治疗(抗炎或抗凝等)，绝大多数都归于失败，说明不应只片面地强调机体过度反应在脓毒症发病中的作用，而无视病原微生物的致病作用。实际上重症感染患儿中病原的毒力和病原载量是决定预后的主要因素(包括病原毒力和载量、机体免疫状态和反应、治疗的合理性等)。所以在现有的对脓毒症的理解和研究水平下，应当在循证医学的指导下进行综合性治疗，这样才能在一定程度上降低病死率。任何企图找到万能的“魔弹”的想法在目前都是不现实的[4]。而在综合治疗当中，及时合理的抗生素治疗和及时清除病灶至关重要，是脓毒症治疗的基础。根据流行病学调查，绝大多数的脓毒症是由细菌感染引起的，因此早期合理使用抗生素是降低病死率、阻止病情进展的关键环节。事实上很多证据都说明早期合理使用抗生素能够显著降低病死率，而临床上很多重症感染患儿都是因为没有及时合理使用抗生素导致病情加重甚至不治，这是一个不争的事实，对重症脓毒症每延误1 h给予恰当抗生素，病死率增加7.6%[5]。虽然抗生素在重症脓毒症阶段的作用有限，但即便如此，感染的控制仍然是抢救是否成功的基本保证，如果感染不能控制，再有效的脏器功能支持也无济于事[5-6]。抗生素治疗时，需要抓住治疗时机，应用覆盖病原谱的有效抗生素并保证适当的疗程。适当的抗生素治疗不仅能明显降低病死率，还能缩短住院时间，减少医疗费用。因此消除病原是今后脓毒症治疗策略的一个很重要的方面，那种认为脓毒症主要是机体的反应，只要把机体的反应控制好了，什么问题都解决了的论调是不切合实际的。

2 抗生素在脓毒症治疗中的合理应用

除了及时使用抗生素对预后关系密切外，使用正确的抗生素(可以有效消灭病原菌的抗生素，药敏试验是敏感的或如果培养阴性的情况下，应符合某种病原在一特定环境下的指南推荐用药等)应该是另一决定预后的关键因素。在一项研究中，不正确的抗生素使用病死率显著增加(61.9%)，远高于正确抗生素使用的对照组(28.4%)[7]。在另一项回顾性5 175例感染性休克的病例研究中，不正确的抗生素使用病死率较对照组增加5倍[8]。因此初始治疗中如果使用了不敏感的抗生素，病死率会显著增加。通常抗生素的选择分为经验性治疗(病原不明确时)和针对性治疗(病原明确)，临床工作中绝大多数的初始抗生素治疗都是经验性治疗，但这里的经验性治疗不是个人的经验，而是建立在流行病学、循证医学及患儿情况综合分析基础上所做出的判断，而且抗生素初始治疗需要考虑多方面因素。

2.1 流行病学资料 病原学检查及敏感抗生素的选择是合理使用抗生素的关键[9-11]。流行病学资料很重要，应了解某一国家、某一地区，甚至某一医院某种疾病的常见病原，掌握细菌对抗生素的敏感性和耐药情况。在诊断脓毒症后一定要明确病灶(肺部感染、中枢系统感染、血行感染、泌尿系感染)，同时应确定有无潜在的感染病灶。感染部位的确定有助于判断感染的病原，如泌尿系统感染、腹腔感染以革兰阴性菌为主，肺部感染以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌为主，皮肤软组织感染以球菌如金黄色葡萄球菌、链球菌为主，颅内感染以肺炎链球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌等为主。明确院内或院外感染也是判断病原的重要参考，比如社区获得性肺炎和院内获得性肺炎常见病原是不同的，细菌耐药性也不一致(院内以革兰阴性杆菌为多，且常为耐药菌)，因此在选择药物时的决策也不同。患儿的年龄在分析病原时也是重要的参考，因为不同的年龄可能感染的病原也不同，以儿童社区获得性肺炎为例，婴幼儿通常以病毒为主要病原，细菌则以肺炎链球菌和流感嗜血杆菌为主，而年长儿则以肺炎支原体、肺炎衣原体为主，细菌则以肺炎链球菌为主，新生儿期以溶血性链球菌、大肠杆菌等为主。所以最初的经验性治疗都是根据流行病学资料选择抗生素的。

2.2 病情的判断 病情严重程度的正确判断对经验治疗策略的确定和抗生素的选择至关重要。普通感染可以给予相对窄谱的一线用药；对重症脓毒症、脓毒性休克则适用“重拳出击”的原则，要求抗菌谱广覆盖及联合应用抗生素，并且考虑耐药问题，待病情稳定后，应根据病原学检查结果进行针对性治疗或降阶梯治疗。比如对于一个来诊时已经感染性休克的患儿，会考虑将碳青霉烯类药物和万古霉素一起应用，不但起到广覆盖，还考虑了细菌的耐药性问题，目的是在最短时间内控制细菌的增殖，减少病原载量，从而减轻机体的反应和损害。但也反对不分病情轻重一律使用二、三线广谱抗生素。实际上，滥用广谱抗生素的问题很严重，并导致耐药菌甚至超级细菌的产生，需引起重视。比如一个脓胸患儿来诊时没有休克等重症脓毒症表现却很快用上泰能加万古霉素是错误的选择。此外，一旦明确病原则应进行针对性治疗或降阶治疗。

2.3 宿主的免疫状态 宿主如果是免疫妥协患儿，如免疫缺陷、糖尿病、肾病，长期免疫抑制剂如激素等，化疗、器官移植、肿瘤患儿等，合并感染常容易机会菌感染，而且感染进展迅速，这样的患儿一旦感染常难以控制，所以治疗原则与免疫正常人群不同，常需要广覆盖及重拳出击及联合治疗。

2.4 单药治疗与联合治疗 原则上，最好应用单药解决问题。临床上，联合用药主要为了取得药物的协同作用与覆盖不同的病原，以提高经验治疗的成功率。比如β内酰胺类与氨基糖苷类抗生素合用有协同作用，但在儿科由于药物不良反应的限制，氨基糖苷类、喹诺酮类等在儿科被限制使用，导致可供选择的药物种类很少，因此目前儿科联合用药更多的是为了覆盖不同的病原，比如考虑到年长儿肺炎链球菌与肺炎支原体混合感染的发病率较高，常常将β内酰胺类与大环内酯类抗生素合用，这已经得到了循证医学证据的支持；重症感染时，β内酰胺类与万古霉素、抗真菌类药物的合用是考虑到覆盖不同病原；再如治疗某些泛耐药细菌(如铜绿假单胞菌、不动杆菌类)时也采用联合用药。

2.5 药物剂量和用药间隔 根据药效与药代动力学，可将抗生素分为浓度依赖和时间依赖性药物，比如多数青霉素类和头孢类药物就属于时间依赖性抗生素，要求每日多次用药方能取得理想的疗效，而将每日的药量在较短时间内给予是不合理用药，疗效也不好，还容易产生耐药性。为提高超过最低抑菌浓度的时间(T>MIC)的时间，提高疗效，有时把每次的抗生素静脉滴注时间拉长，如每次延长到3～4 h，可以在一定程度上提高疗效[12]。此外随着抗生素的大量使用，细菌耐药性的增加甚至抗生素MIC值的增加，使原来常规剂量下的疗效受到影响，病死率增加，值得关注，如耐甲氧西林的金葡球菌对万古霉素的MIC<1 mg/L疗效好于<2 mg/L，提示在MIC提高的情况下(尽管是敏感的)，要么提高剂量，要么考虑换MIC值低的药，对重症复杂感染这点尤其要注意[13]。

2.6 组织渗透性 抗菌药物应能到达靶部位，如治疗肺炎时要求肺组织抗生素浓度高，治疗脑炎时应能透过血脑屏障等。选择药物时，要结合感染部位选择能达到靶器官的药物。

2.7 用药时机 强调早期应用，尤其重症患儿要求在诊断后1 h内给药，延迟给药会加重病情，增加病死率。有证据表明抗生素应用每延迟1 h，病死率增加7.6%[5]。

2.8 不良反应 由于儿科患者的特殊性，用药要考虑可能的不良反应，比如氯霉素可能产生灰婴综合征及骨髓的抑制，一般情况下应避免应用；氨基糖苷类抗生素易产生耳毒、肾毒等不良反应，年幼儿应慎用。原则上已经存在肝肾损害，如果能够避免则应尽量避免可能有肝肾损害的药物。

2.9 注重既往抗生素治疗对住院患儿抗生素耐药的影响 在选择抗生素时，抗生素用药史是重要的参考信息。无论经验性治疗还是针对性治疗都要注意细菌耐药问题，这已经成为脓毒症治疗成败的关键环节。铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、不动杆菌常常是耐药率高、治疗最容易失败的病原[14]，有时需要联合使用抗生素，以提高治愈率。肺炎链球菌耐药率也有上升的趋势，需加以注意。如肺炎链球菌对大环内酯类耐药性中国达到接近100%，单用大环内酯类治疗肺炎链球菌感染有很高的治疗失败率，尤其是2岁以下的婴幼儿[15]。这里需要说明的是，不是越贵、抗菌谱越广的药就适用于所有的感染，比如碳氢酶烯类药物是目前公认的“好药”，但在治疗肺炎链球菌性社区获得性肺炎时，未必是最佳的选择。

2.10 针对性治疗是最佳的治疗 最佳的抗生素治疗应该是在明确病原情况下的治疗，因此在开始经验性抗生素治疗前应首先进行及时的微生物培养，确定感染源和病原体。这对针对性用药及经验性治疗后药物的选择很重要，也与治疗是否成功密切相关。即便初始治疗是经验性治疗，在整个治疗过程中都不应该忘记查找确切的病原。此外，相当数量的脓毒症患儿找不到病原学证据，但只要临床上高度怀疑细菌感染也要给予抗生素治疗。

2.11 注意诊断是否正确 抗生素治疗效果不佳时应该考虑诊断，如是否细菌感染，是否特殊病原感染，如结核、布氏杆菌感染、真菌感染等，另外注意有无潜在病灶。

3 脓毒症抗感染治疗的其他对策

脓毒症抗感染治疗是一个综合的工程，要考虑机体、病原微生物和抗生素的相互作用，在这当中，病灶的清除对感染的控制非常重要，否则仅仅依赖抗生素常常达不到应有的效果。对于阑尾炎、腹膜炎、脓胸等外科感染患儿要尽早行外科手术治疗，如脓胸的患者仅仅依靠抗生素治疗常常达不到预期治疗效果，甚至用遍所谓的“高档”抗生素，而给予胸腔引流后仅使用一般抗生素即很快痊愈。此外提高机体的免疫力永远是最根本的抗感染措施，对免疫力差的个体应给与免疫支持治疗，这样抗生素才能发挥应有的作用。丙种球蛋白可以用于严重感染者。鉴于脓毒症存在免疫抑制问题，使用白细胞介素7刺激淋巴细胞增生并向感染部位聚集，该制剂已临床试用于艾滋病毒、丙肝及肝癌患儿以增强免疫。程序死亡1(PD-1)是淋巴细胞表面受体，可以抑制T细胞增殖、产生细胞因子及细胞毒作用，脓毒症时PD-1表达增加，采用PD-1拮抗剂能增加动物存活，可能成为将来免疫治疗的靶点[16-17]。另外血液净化可以同时清除炎症及抗炎介质，成为将来一个重要的免疫调节手段。皮质激素可用于脓毒性休克在补液、血管活性药效果不佳的情况下或有肾上腺皮质功能低下者，但不主张用于普通感染患者，因可能降低免疫力，使病情迁延。

[1] Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2012[J]. Intensive Care Med, 2013,39(2):165-228.

[2] Goldstein B, Giroir B, Randolph A，et al．International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics[J]. Pediatr Crit Care Med，2005，6(1):2-8．

[3] Akira S, Hoshino K.Myeloid differentiation factor 88-dependent and -independent pathways in toll-like receptor signaling[J]．J Infect Dis，2003，187 Suppl 2:S356-363．

[4] 林洪远.脓毒症——挑战与对策[J].中国危重病急救医学,2004,16(6):325-327．

[5] Kumar A, Roberts D, Wood KE，et al．Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock[J]．Crit Care Med,2006,34(6):1589-1596.

[6] Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH．Delaying the empiric treatment of Candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor for hospital mortality[J]．Antimicrob Agents Chemother,2005,49(9):3640-3645．

[7] Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, et al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting[J]. Chest,2000,118(1):146-155.

[8] Hanna W, Wong HR. Pediatric sepsis: challenges and adjunctive therapies[J]. Crit Care Clin,2013,29(2):203-222.

[9] 中华人民共和国卫生部医政司.国家抗微生物治疗指南[M].北京：人民卫生出版社，2013.

[10] Gilbert DN, Moellering Jr RC, Eliopoulos GM,et al.范洪伟，译.The sanford guide to antimicrobial therapy 2012[M].北京：中国协和医科大学出版社,2012.

[11] 汪复，张婴元.实用抗感染治疗学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2012：591.

[12] Roberts JA, Kirkpatrick CM, Roberts MS, et al. First-dose and steady-state population pharmacokinetics and pharmacodynamics of piperacillin by continuous orintermittent dosing in critically ill patients with sepsis[J]. Int J Antimicrob Agents，2010，35(2):156-163.

[13] Aarts MA, Hancock JN, Heyland D, et al. Empiric antibiotic therapy for suspected ventilator-associated pneumonia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials[J]. Crit Care Med，2008，36(1):108-117.

[14] Kollef MH．Inadequate antimicrobial treatment: an important determinant of outcome for hospitalized patients[J]．Clin Infect Dis，2000，31 Suppl 4:S131-138.

[15] 熊小雨,刘春峰,孙继梅，等.5岁以下儿童侵袭性肺炎链球菌病的临床特点与耐药性分析[J].中国小儿急救医学,2012,19(6):599-602.

[16] Mueller SN, Vanguri VK, Ha SJ, et al. PD-L1 has distinct functions in hematopoietic and nonhematopoietic cells in regulating T cell responses during chronic infection in mice[J]. J Clin Invest，2010，120(7):2508-2515.

[17] Brahmer JR, Drake CG, Wollner I, et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinicalactivity, pharmacodynamics, and immunologic correlates[J]. J Clin Oncol，2010，28(19):3167-3175.

(本文编辑：刘颖)

110004 沈阳，中国医科大学附属盛京医院PICU

刘春峰(1963-)，男，医学博士，教授、主任医师，博士研究生导师。研究方向：儿科重症及呼吸系统疾病的诊治。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.04.003

R631+.2

B

1674-3865(2015)04-0298-04

2015-07-16)