刘俊祥 崔丽英

慢性阻塞性肺疾病的研究进展

刘俊祥 崔丽英

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种不完全可逆气流受限的气道慢性炎症性疾病，长期有害颗粒(如香烟烟雾、粉尘等)吸入与其发病密切相关，其致病机制尚不明确，主要认为是气道慢性炎症。肺功能是COPD诊断的金标准，目前仍需更早期可以诊断COPD的检查手段应用于临床，为COPD的早防早干预奠定基础。近年来已对COPD进行了较全面研究，本文将对COPD的危险因素、发病机制、检查方法等方面进行综述。

慢性阻塞性肺疾病；病因；发病机制；检查方法

1 慢性阻塞性肺疾病(COPD)的危险因素

1.1 吸烟 在COPD的发病中，吸烟一直被认为是重要的危险因素之一，有资料表明71.6%的COPD发病与吸烟有关，是COPD进展和死亡的危险因子，被动吸烟危害与主动吸烟一样，同样增加COPD发生的风险，与不吸烟者相比，吸烟者出现呼吸道症状和肺功能异常的概率更高，每年第1秒用力呼气容积(FEV1)下降速度更快，COPD的死亡率更高[1]。被动吸烟者女性发生肺功能损害的危险性可能比男性更高。戒烟可使已经下降的肺功能得到不同程度的改善，平均每日吸烟量越大、吸烟时间越长，罹患COPD的风险越高，烟雾中的危险成分可逐渐导致纤毛运动障碍，甚至纤毛变短、脱落等，气短分泌物滞留，排出障碍，慢性长期气道损害，造成气道黏液腺和杯状细胞增生肥大，黏液分泌增多，小气道壁的纤维化和结构重塑，气道狭窄，从而引起不可逆的气流阻塞。香烟的烟雾能够直接或间接刺激应激或濒死细胞释放损害分子，通过触发模式识别受体而激活固有免疫细胞如上皮细胞和巨噬细胞[2]。烟草浸出液中分离出高浓度丙烯醛和丁烯醛，能够诱导中性粒细胞释放白介素-8和巨噬细胞释放肿瘤坏死因子α，引起慢性的肺部炎症。对于煤矿工人的调查[3]也表明，吸烟指数越高，煤工尘肺合并COPD的比例也增加。

1.2 遗传因素 COPD是多重因素相互作用的多基因病变，具有一定的家族易患倾向，基因是决定其遗传易患性的关键因素，其遗传易患性已受到众多学者重视，并进行了较多研究。首先，在COPD发病机制中蛋白酶和抗蛋白酶失衡理论明显受到重视，主要的抗蛋白酶有α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)基因及α1抗糜蛋白酶(α1-ACT)基因，而α1-AT基因纯合子已被确定为COPD的危险因素，而直接的证据是遗传性α1-AT的缺乏可使弹性蛋白酶-抗弹性蛋白酶失衡，产生肺气肿变化[4]；α1-AT由肝脏合成，是一种强有力的抗蛋白酶，主要通过抑制中性粒细胞弹性蛋白酶的活性发挥作用，避免肺部纤维结缔组织遭破坏。α1-AT缺乏为常染色体隐性遗传疾病，在COPD患者中，蛋白酶-抗蛋白酶平衡失调严重，其失衡程度与COPD严重程度存在相关性，吸烟会加重蛋白酶和抗蛋白酶失衡。但英国Quint JK等[5]研究发现α1-AT11478G/A变体和COPD的发展及肺功能的下降无关。

2 COPD的发病机制

2.1 肺部慢性炎症 COPD作为一种复杂的全身性疾病，其发病机制仍不完全清楚，但目前对其的研究已经取得了很大的进展[6-7]。主要认为与肺部慢性炎症有关。谢娟等[8]在研究中发现脂联素水平与IL-17正相关，提示它可能作为一种新的促炎因子参与了COPD的炎症反应。主要参与的炎症细胞为中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等，激活的炎症细胞可释放多种炎性介质，如白三烯B4(LTB4)、IL-8、TNF-α等，最终将使肺内氧化与抗氧化等失衡，逐渐破坏气道正常结构及进一步加重肺部炎症。吸烟过程中可生成高浓度的氧化物，该物质提高气道的氧化应激反应，使抗氧化物质还原型谷胱甘肽(GSH)减少，上皮细胞功能严重受损，甚至缺失，此外，氧化应激反应通过刺激肺泡巨噬细胞，并释放活性氧化物及趋化炎症细胞聚集在气道壁。IL-8可由单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等产生，吸烟、感染也可诱导产生IL-8。中性粒细胞可极易被IL-8激活，诱导中性粒细胞形态改变、趋化，引起细胞内游离Ca2+浓度一过性升高，促使脱颗粒改变及溶酶体释放等呼吸爆发形成，促进炎症反应。TNF-α是一种多功能的细胞因子，可使IL-8合成和释放增加[9]。TNF-α对中性粒细胞的作用方面，与IL-8有一定的相似度，TNF-α可激活多种转录因子，如核转录因子(NF-κB)，放大炎症，增加IL-8等炎症介质的表达，从而引起炎症反应。

2.2 氧化应激机制 机体在正常生理情况下，存在氧化和抗氧化系统，保证体内氧化物的产在氧化和抗氧化系统，保证体内氧化物的产生和清除处于相对平衡状态。任何致病因素损伤该系统，均会导致氧化与抗氧化机制失衡，引起氧化物产生增加或(和)抗氧化物减少、缺乏，引起氧化应激产生，最终造成气道和肺实质的损害。氧化物产生主要来源于内源性(如肺泡巨噬细胞，上皮细胞，血管内皮细胞等)和外源性(香烟烟雾，污染的空气等)，其氧化物为丙烯醛、过氧化氢(H2O2)、氮氧化物(NO、NO2等)、活性氧(ROS)等，其中内源性及外源性途径均产生ROS，且该氧化物对肺组织造成损害最突出；ROS可通过激活促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信号转导通路；激活转录因子调控多种促炎基因表达；损伤值广抗胰蛋白酵素和SLPI等抗蛋白酶，加速损伤肺实质等；ROS可通过气道上皮细胞损伤，促使分泌高分子量的复合糖，削弱正常黏膜功能；增强内皮细胞通透性，此外对肺泡Ⅱ型细胞起到一定的溶解作用，并减弱损伤后上皮细胞参与修复的能力，抑制成纤维细胞增殖、聚集，损伤弹性蛋白的合成与修复，破坏细胞外基质平衡的重建。香烟中的氧化物可直接作用于α1-AT基因，干扰其表达[10]。更多的机制还包括蛋白酶-抗蛋白酶失衡、多基因遗传等，最终引起肺组织损伤，促使肺气肿、COPD的发生。近期研究表明噬中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)可促进支气管上皮分泌IL-8与α1-AT相互配合产生趋化活性以及合并其他蛋白酶降解肺免疫球蛋白(IgA)和C3b受体，从而打破肺的免疫防御系统，加强了炎症和细菌感染，促进了COPD的发展[11]。

3 COPD的辅助检查

3.1 肺功能检查 肺功能作为判断气流受限的重要客观指标，被认为是诊断COPD的金标准，对肺通气功能进行全面了解，对病情加重风险、严重程度评价、疾病进展、预后及治疗反应等均有重要意义。依据肺功能指标对肺功能进行病情分级，FEV1和FEV1/FVC降低来确定气流受限，FEV1占预计值%是评价中、重度气流受限的良好指标。研究发现，FEV1对于评估血浆生物标志变化有很强的关联性，COPD患者中FEV1下降较快者其血浆C反应蛋白水平增高。给予患者支气管舒张剂后的FEV1/FVC＜70%，可以确定为持续存在气流受限。2009年版的GOLD指出“这一固定比值在老年人可能会导致COPD的诊断过度，而在低于45岁的成人可能会导致诊断不足，特别是对于轻度患者”[12]。部分学者认为，单用FEV1进行气流受限的可逆程度的判断标准可能存在较大局限性，不能对COPD患者使用支气管舒张剂后肺功能测试的真实结果准确反映。高怡等[13]对大型综合医院的用力肺功能测试的质量的调查结果表明，肺功能报告质量不容乐观，多数的报告仅达到部分质量的控制标准，结果存在不同程度的误差和错误。

3.2 影像学及实验室检查 胸部X线检查对早期COPD无明显提示，后期可出现肺纹理增多和紊乱、肺过度充气等征象，合并肺动脉高压和肺源性心脏病时，胸片可见右心影增大，肺动脉圆锥膨隆，肺门血管影扩大及右下肺动脉增宽等征象。胸部CT检查不作为COPD的常规检查。在鉴别诊断时，可行胸部CT检查；高分辨率CT对辨别小叶中央型或全小叶型肺气肿及确定肺大疱的大小和数量，有很高的敏感性和特异性，对预计肺大疱切除或外科减容手术等的效果有一定价值。COPD患者临床症状提示有呼吸衰竭时，进行血气分析检查，根据血气结果，诊断呼吸衰竭及低氧严重程度，指导进一步治疗。低氧血症时，血红蛋白和红细胞增高，但有些患者表现为贫血。COPD合并肺部感染时，痰涂片可出现大量中性白细胞，痰培养可检出致病菌。

3.3 核素肺灌注显像检查 核素肺灌注显像显示肺组织的血流灌注情况，常用显像剂为Tc标记的巨聚白蛋白(Tc-MAA)。一次静脉注入Tc-MAA 37 MBq(含MAA 0.5 mg，约20～50万直径为10～60 μm颗粒)后，可以均匀地暂时栓塞在肺毛细血管床内，局部栓塞的颗粒数与该处血流灌注量成正比，用γ相机行多体位图像采集以获得肺毛细血管床影像，影像的放射性分布反映肺内各部位血流灌注情况；由于栓塞的毛细血管仅占毛细血管总数的几十万分之一，不会引起心肺血液动力学和肺功能的改变，是一种安全的检查。

3.3.1 核素肺灌注显像检查在COPD中的应用COPD肺气肿是呼吸内科的多发病、常见病，主要发生的病理改变有终末的细支气管到肺泡发生持续性的扩张，致使肺泡壁发生破坏和气管出现变形，与其相伴行的肺部小血管出现了炎症性改变，中膜的平滑肌发生了水肿、变性与坏死等致使毛细血管床数减少，肺泡的周围毛细血管出现了广泛的损伤，让血液灌注出现减少。核素肺灌注显像则是正是通过研究血流变化的特点。通过静脉注射对比剂后进行同层连续扫描，获取该层面每一像素密度同时间变化曲线，反映出对比剂在器官中浓度的变化情况，能够间接的反应组织器官灌注量变化[14]。表面通透性反映出COPD患者毛细血管网破坏，通透性下降，因此对比剂不容易由毛细血管的基膜进入到组织间隙，其通透性低于正常人[15]。Jogi等[16]应用SPECT肺通气/灌注检查评价COPD，证实SPECT肺通气/血流检查在COPD早期具有较高的诊断灵敏度，通气/血流道与肺气肿程度显著相关，可反映肺通气功能。该作者还认为可依据通气/血流值对COPD进行轻、中、重度划分。Suga等[17]通过38位肺气肿患者行核素肺通气灌注扫描显示此方法对肺气肿的量化有意义。

3.3.2 核素肺灌注显像的优点 核医学作为一种功能影像方法，在肺部疾病的诊断中发挥着重要作用；肺灌注扫描作为一种无创性检查手段，而且可直接观察肺血流分布等优点。核素肺灌注显像具有简便、无创等优点，是评价疗效和随诊观察的理想常规方法；早在2000年，Seppenwoolde等[18]就提出了应用SPECT肺灌注图像定量分析局部肺功能的方法。核素肺灌注显像取代灌注平面显像，充分发挥SPECT肺血流灌注显像的高灵敏度，以及CT强特异性的优点，进一步明确造肺血流灌注缺失的原因及缺失的程度，明显提高核素肺灌注显像的特异性。于亚彬等[19]应用SPECT/CT图像融合软件按CT解剖命名标准对肺灌注横断面、矢状面及冠状面图像上肺段进行划分，在核医学图像上得到了精确的解剖定位。

综上所述，COPD已成为呼吸系统的常见病，其患病率逐年增加，严重威胁人类健康，对社会造成重大经济负担，随着我们对该病的不断认识，早期诊断及干预治疗已成为重点，核素肺灌注检查作为一种无创性检查手段，可早期发现肺毛细血管床损害程度，其改变与肺动脉压的关系比较直接，早期诊断具有重要价值，对于改善COPD的预后非常重要，目前，核素肺灌注显像应用于呼吸系统疾病还少见[20]，随着研究的不断深入，肺灌注显像在慢性阻塞性肺疾病的早期诊断中发挥重要作用。

[1]Mortaz E，Folkerts G，Nijkamp FP，etal.ATP and the pathogenesis of COPD[J].Eur J Pharmacol，2010，638(1)：1-4.

[2]BrusselleGG，JoosGF，BrackeKR.New insightsintothe immunology of chronic obstructive pulmonary disease[J].Lancet，2011，378(9795)：1015-1026.

[3]周玉民，王辰，姚婉贞，等.职业性接触粉尘和烟雾对慢性阻塞性肺疾病及呼吸道症状的影响[J].中国呼吸与危重监护杂志，2009，8(1)：6-11.

[4]Costa CH，Rufino R，Lapa E，et al.Inflammatory cells and their mediators in COPD pathogenesis[J].Rev Assoc Med Bras，2009，55(3)：347-54.

[5]Quint JK，Donaldson GC，Kumari M，et al.SERPINA1 11478G/A variant，serum al-antitrypsin，exacerbation frequency and FEV1 decline in COPD[J].Thorax，2011，66(5)：418-424.

[6]Tam A，Sin DD.Pathobiologic mechanisms of chronic obstructive pulmonary disease[J].Med Clin North Am，2012，96(4)：681-698.

[7]Asad T，DzelalS，Nicola H.Theeffectof cigarette smoke on airway inflammation in asthma and COPD：therapeutic implications[J].Respiratory medicine，2012，106(3)：319-328.

[8]谢娟，邓兴奇，龙威，等.慢性阻塞性肺疾病患者血浆脂联素水平及其与白介素17的相关性[J].中国呼吸及危重监护杂志，2011，10(1)：21-24.

[9]Gao J，ZhanB.The effects of Ang-1，IL-8 and TGF-β1 on the pathogenesis of COPD[J].Mol Med Report，2012，6(5)：1155-1159.

[10]郝丽婷，李建强.抗氧化剂与慢性阻塞性肺疾病的关系研究进展[J].国际呼吸杂志，2007，27(3)：191-193.

[11]余国辉，陈敏.慢性阻塞性肺疾病发病机制的发展状况[J].临床肺科杂志，2010(15)：72-74.

[12]孙永昌，姚婉贞.慢性阻塞性肺疾病诊断治疗及预防全球策略三年更新评述[J].中华结核和呼吸杂志，2010，33(8)：633-635.

[13]高怡，郑劲平，安嘉颖，等.中国大型综合性医院肺量计检查报告质量的多中心调查[J].中华结核和呼吸杂志，2010，33(4)：247-250.

[14]吴华伟，程杰军，李剑颖，等.CT能谱成像定量碘基物质图对肺栓塞的诊断价值[J].中华放射学杂志，2011，45(8)：727-730.

[15]苗飞，哈若水，朱蓉蓉，等.首过灌注CT指数对COPD的诊断价值[J].宁夏医学杂志，2010，32(3)：234-236.

[16]J gi J，Ekberg M，Jonson B，et al.Ventilation/perfusion SPECT in chronic obstructive pulmonary disease：an evaluation by reference to symptoms，spirometric lung function and emphysema，as assessed with HRCT[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging，2011，38(7)：1344-1352.

[17]Suga K，Kawakami Y，Koike H，et al.Lung ventilation-perfusion imbalance inpuimonary emphysema：assessment with automated V/Q quotient SPECT[J].Ann Nucl Med，2010(15)：269-277.

[18]Seppenwoolde Y，Muller SH，Theuws JC，etal.Radiation dose-effect relations and local recovery in perfusion for patients with non-small-cell lung cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000，47(3)：681-690.

[20]Koba W，Kim K，Lipton ML，et al.Imaging devices for use in small animals[J].Semin Nucl Med，2011(41)：151-165.

2014-10-24)

1005-619X(2015)02-0133-03

10.13517/j.cnki.ccm.2015.02.008

010110内蒙古医科大学附属医院

崔丽英