项力源 田发明 刘会仁 胡克俭 刘家寅

他汀类药物是 3- 羟基 -3- 甲基戊二酰辅酶 A ( 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA ) 还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇合成链中的限速酶 HMG-CoA 还原酶，来减少胆固醇的合成[1]。1999 年 Mundy 等[1]首次发现，他汀类药物有激活成骨细胞、促进骨合成代谢的作用。随后有研究者发现，辛伐他汀能在体内和体外环境下通过提升骨形态发生蛋白 ( bone morphogenetic protein，BMP ) 2 和碱性磷酸酶 ( alkaline phosphatase，ALP ) 的表达水平刺激骨形成，还可以刺激骨髓间充质干细胞 ( bone marrow mesenchyme stromal cells，BMSCs ) 向成骨细胞分化[2-3]。大量的体外研究实验证实，在体外环境下，他汀类药物能够有效的刺激成骨细胞的增殖与分化；而在动物体内实验中发现，肝脏对药物有消除作用，血液中的药物浓度只有 5%[4]。因此，探索一种有效的给药途径与给药剂量成为广泛临床应用的关键问题。

一、他汀类药物理化性质

以往诸多研究表明他汀类药物能有效降低血液中低密度脂蛋白胆固醇，但由于他汀类药物的亲脂亲水性和化学结构的差异，会导致药物作用机制不尽相同。他汀类药物可通过胃和小肠部位吸收，主要的第一遍选择性吸收在肝脏，通过被动扩散经肝细胞的细胞膜主要负责亲脂性他汀类药物的肝摄取；而亲水性他汀类药物通过活性载体的介导，经肝微粒体酶系代谢，代谢产物从胆汁排泄，很少从肾脏代谢，进而引起对于人体不同组织器官的作用效果的差异[5]。辛伐他汀具有较强的亲脂性，近些年对于辛伐他汀促进成骨作用的报道增多，大量文献也表明辛伐他汀通过不同的机制促进骨形成，包括临床药物研究、体外细胞实验和体内动物实验[6]。……