景天闯 ，李文赟

( 1 南阳市中心医院药学部，南阳 473009；2 成都大学四川抗菌素工业研究所，成都 610052 )

丙戊酸(Valproic Acid，VPA)作为广谱抗癫痫药，常用于治疗癫痫部分性发作和强直性-阵挛性发作，其治疗窗窄，疗效和毒副作用存在较大的个体差异[1]。因此，进行丙戊酸血药浓度监测对控制癫痫发作，减少不良发应发生，促进个体化给药具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 资料

720例患者为2013年6月至2014年5月我院门诊和住院患者，长期服用VPA类药物。其中男性433例，女性287例，年龄2月~83岁。单用丙戊酸治疗598例，联合其他药物治疗122例，联合药物有苯巴比妥、卡马西平、托吡酯及拉莫三嗪等。

1.2 仪器与试剂

雅培i2000全自动化学发光免疫分析仪，VPA测定试剂盒、定标液均为美国雅培公司生产。LXJ-802医用低速离心机(江苏省金坛市恒丰仪器厂)。

1.3 血样采集与血药浓度测定

所有患者均服用VPA制剂1周以上，于清晨服药前抽取静脉血2mL，置于普通干燥试管中，以4000r/min离心15min，吸取上层血清200μL，采用化学发光粒子免疫检测法进行测定。仪器有专用VPA测定试剂盒，依i2000操作规程测定。

1.4 疗效判断标准

显效：发作完全控制或频率减少75﹪以上；有效：发作频率减少50%~75%或症状明显改善，脑电图改变好转；无效：发作频率、症状及脑电图均无明显好转或恶化。

2 结果

2.1 不同年龄组VPA血药浓度监测结果

VPA的有效血药浓度为：50~100μg/mL，其中中毒浓度为＞100μg/mL，＜50μg/mL为低于有效治疗浓度。720例患者中以0~14岁年龄段居多，测定结果见表1。720例样本中没有达到有效血药浓度范围的占33.47%，体现了VPA血药浓度监测的重要性。低于有效浓度范围与患者服药剂量不够，处于剂量调试阶段，不规范用药，用药依从性差及个体差异等因素有关。

2.2 VPA血药浓度与疗效关系

有效浓度范围内的样本有479例，其中显效和有效459例，有效率为95.82%。血药浓度低于有效浓度的样本有201例，其中显效和有效74例，有效率为36.82%。血药浓度高于有效浓度的样本均为显效或有效，见表2。50~100μg/mL组疗效显著高于<50μg/mL组。部分患者在低于50μg/mL时也获得了满意的疗效，说明VPA的有效浓度也存在一定的个体差异，可能与癫痫的严重程度、类型及原发疾病等因素有关。

2.3 VPA与其他药物合用时血药浓度分布

本次研究中，有122例联合使用了其他抗癫痫药，VPA与其他药物合用，可能发生药物相互作用并影响血药浓度监测结果的有苯巴比妥、卡马西平、托吡酯、拉莫三嗪。VPA联合用药血药浓度监测结果见表3。与苯巴比妥、卡马西平合用时，VPA血药浓度低于有效浓度样本分别占72.88%、58.82%。

3 讨论

我院接受癫痫患者多，样本量大，通过VPA血药浓度监测对指导临床个体化用药具有重要指导意义。儿童是我院VPA血药浓度监测的主要群体，占总人数的78.61%。儿童因处于生长发育时期，机体各项生理功能尚未健全，药物代谢与成人有很大不同，且不同年龄段儿童VPA血药浓度波动较大，6岁以内儿童VPA代谢快，半衰期短，给药剂量常高于大龄儿童[2-3]。老年患者肝肾功能减退，常合并多种疾病，用药复杂，很容易受药物相互作用影响，如卡马西平、苯巴比妥、乙琥胺、扑米酮等肝药酶诱导剂与VPA合用时，会导致后者血药浓度下降[4]。

表1 不同年龄组VPA血药浓度监测结果[例数(%)]

表2 VPA血药浓度与疗效关系(例数/%)

表3 VPA联合用药与血药浓度关系(例数/%)

血药浓度监测是指导VPA个体化给药的重要依据，部分患者在低于50μg/mL时也获得了满意的疗效，对于这种情况，药师应建议无需增加剂量来调整血药浓度。血药浓度>100μg/mL组患者虽然控制了癫痫症状，但提升了不良反应发生风险，故不建议单纯通过增加剂量来控制癫痫症状。

对于单一药物控制不佳的癫痫患者，可采用联合用药，但联合用药会引起VPA血药浓度的波动，加速VPA的代谢[5]。本次研究中，苯巴比妥、卡马西平与VPA合用时，VPA血药浓度低于有效浓度占多数，表明苯巴比妥、卡马西平等肝药酶诱导剂可使VPA血药浓度降低。因此，VPA与其他药物联用时，应关注药物间的相互作用，密切监测各药的血药浓度，结合临床症状调整患者给药剂量。

有研究表明，随着VPA血药浓度的增加，不良反应发生率有增高趋势，VPA最常见的不良反应为肝脏毒性，多表现为血清转氨酶升高，一般给予减量或保肝治疗后可恢复。此外，还有肾功SCR、BUN持续降低，中性粒细胞减少、恶心呕吐、头痛及皮肤瘙痒等[6]。因此，临床医师及药师应对VPA可能引起的不良反应进行药学监护。

综上所述，通过对720例患者血药浓度监测结果进行回顾分析，我们发现丙戊酸血药浓度存在明显的个体差异，通过监测血药浓度能为临床医师个体化调整给药剂量和联合用药提供科学依据。另外，VPA不良反应发生面较广，即使小剂量、低浓度情况下也可能发生不良反应，因此，治疗期间应重视患者用药后情况，定期监测各项生理指标和VPA血药浓度，尽可能减少不良反应的发生，促进个体化用药。

[1] 李金恒主编. 临床治疗药物监测的方法和应用[M]. 北京：人民卫生出版社，2003: 41-44.

[2] 何小敏, 容颖慈, 黄伟侨. 儿童丙戊酸血药浓度监测的临床意义[J]. 中国实用医药，2008，3(32):79-80.

[3] Gallagher RM, Bird KA, Maso JR, et al. Adverse drug reactions casusing admission to a paediatric hospital: a pilot study[J]. J Clin Pharm Ther, 2011, 36(2) :194-199.

[4] 沈鸿, 方子正. 3种抗癫痫药物血药浓度监测260例结果分析[J]. 安徽医药，2008，12(7):643.

[5] 汪永忠, 李颖, 夏伦祝. 202例丙戊酸血药浓度监测结果分析[J]. 中国药事，2011，25(1):91-92.

[6] 班立丽，唐晓霞. 丙戊酸钠血药浓度与抗癫痫疗效及不良反应关系研究[J]. 中国医院用药评价与分析，2013,13(12):1086-1089.