类风湿关节炎伴白细胞减少的诊治要点

2015-01-03王莎莎吴斌邵勤

新医学 2015年4期

王莎莎吴斌邵勤

综述

类风湿关节炎伴白细胞减少的诊治要点

王莎莎吴斌邵勤

类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的自身免疫性疾病，可累及血液系统，RA伴白细胞减少患者在临床中较常见，临床经验发现该类患者对治疗反应欠佳，该文将从RA伴白细胞减少的主要病因、发病机制、诊断、治疗等各方面进行综述，为临床治疗提供相关参考。

类风湿关节炎；白细胞减少

类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的自身免疫性疾病，在我国患病率约0.2%～0.4%［1］。RA与SLE均可累及血液系统，相对于SLE对血液系统损害的研究，目前风湿免疫科医师对RA的血液系统损害认识不足，重视不够。在临床中，我们常遇见RA伴白细胞减少的患者，主要以中性粒细胞减少为主；血循环中性粒细胞数取决于粒系祖细胞增殖、分化能力、骨髓有效粒细胞比例、组织需要的中性粒细胞数、粒细胞分布等多种因素；而理化因素、免疫、变态反应、生物学因素等任何一种因素作用于上述任一环节，都可引起中性粒细胞减少。该类患者对治疗反应欠佳，其诊治较为困难。为提高临床医师对该类疾病的诊治水平，现将其病因、发病机制、诊断及治疗综述如下。

一、白细胞减少的主要病因

吴洁［2］分析了856例白细胞减少患者的病因，其中肿瘤放射或化学治疗占27.3%，血液系统疾病（如急性白血病、再生障碍性贫血、巨幼细胞贫血、骨髓异常增生综合征）占21%，肝脏疾病占15.8%，风湿免疫疾病（如SLE、RA）占15.4%，各种继发感染占8.2%。王安启（2008年）对300例白细胞减少患者病因进行分析，发现以乙型病毒性肝炎（乙肝）患者或HBV携带者、丙型病毒性肝炎（丙肝）或丙肝病毒携带者、农药、风湿免疫疾病、药物使用者（各类免疫抑制剂、抗生素、NSAID）比例最高。除此之外脾大、甲状腺功能异常、放射线辐射等亦可导致白细胞减少。

二、RA伴白细胞减少的主要原因及机制

1.RA疾病本身导致白细胞减少

白细胞减少在RA中较常见，其中费尔蒂综合征（Felty综合征）最多见，具体机制尚不明确［3］。大部分学者认为，其除了与自身抗体介导的成熟中性粒细胞破坏、异常分布、功能失常有关，还与细胞及体液因素参与下导致骨髓粒系祖细胞增殖抑制、凋亡增加有关［4］。研究发现，此类患者中可见多种自身抗体（高滴度的RF、抗核抗体、抗中性粒细胞抗体等）及高水平的循环免疫复合物［5］。各类自身抗体的存在导致成熟细胞破坏增加，关节病变加重。循环中免疫复合物沉积在中性粒细胞的表面，使得中性粒细胞容易从循环池中移走，分布异常；同时破坏中性粒细胞的正常功能。此情况提示，中性粒细胞减少与体液免疫有关。另有研究发现，该类患者中除一些T细胞可介导抑制骨髓粒细胞增殖外，有的单核细胞亦可抑制骨髓粒细胞增殖［6］。同时，一些体液因子既可抑制骨髓粒系祖细胞增殖，还可诱导成熟细胞破坏增加，致中性粒细胞减少（特别是TNF）［3］。另外有学者认为脾功能亢进可导致RA患者的白细胞减少，但临床发现行脾切除仅能有限度地纠正粒细胞减少，与此理论有矛盾之处［3］。

2.RA的主要治疗药物导致白细胞减少

RA的主要治疗药物包括改善病情抗风湿药（DMARD）、生物制剂、NSAID。上述药物均可导致白细胞减少，其中以DMARD最常见［7-9］。于萍等［10］对325例RA患者服用甲氨蝶呤的不良反应进行观察，发现10.1%的患者出现白细胞减少。澳大利亚药物不良反应委员会2009年发表的14例DMARD致死性不良反应报告分别为血液系统6例、全血细胞减少症4例、肝功能障碍2例、白细胞并中性粒细胞减少1例、贫血1例；全部发生在来氟米特和甲氨蝶呤合用的患者中。印成霞［11］对涉及雷公藤多苷的55例不良反应病例报告进行统计分析，发现以血液系统异常所占比例最多（28.15%），而白细胞减少多见（13.33%）。邓小虎等［12］报道注射用重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白（益赛普）亦可使白细胞的总数量下降，其中中性粒细胞减少的程度更明显。菅向东等［13］对风湿病治疗中的生物制剂不良反应进行综述，发现多种生物制剂均可导致白细胞减少的报道。另外蔡成才［14］报道NSAID亦可导致白细胞减少。

药物导致白细胞减少的主要机制可能为：①直接抑制骨髓造血细胞，多与用药剂量有关；②免疫机制，免疫与机体的个体特异性有关，而与药物的剂量关系不大，此类药物直接作用于骨髓，导致粒细胞的核破裂、溶解，从而造成血干细胞损伤，引起以外周血液中性粒细胞数选择性减少或缺乏为特性的血液学超敏反应。

三、RA伴白细胞减少的病因诊断

由于导致白细胞减少的原因多种多样，使得其诊断极其复杂，故建议对不能明确诊断者最好完善相关检查明确病因。如：血象检查、外周血涂片、骨髓涂片、骨髓造血祖细胞培养、粒细胞破坏过多实验室检查（白细胞聚集素、溶菌酶、中性粒细胞抗体等）、抗体谱（抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体）、血清Ig、补体、HBV及丙肝病毒、肝脾肾影像学检查、肝肾功能、甲状腺功能等［15］。

四、RA伴白细胞减少的治疗

1.由于其他系统疾病导致白细胞减少者

有血液系统恶性疾病，先治疗原发病。对合并乙肝、丙肝的RA患者而言，由于治疗RA的DMARD有导致乙肝、丙肝加重的风险，此时应该综合评估病情，包括乙肝、丙肝病情以及RA病情和白细胞减少程度，综合评估后确定最有利的治疗方案，必要时可请相关科室联合会诊。

2.RA疾病本身导致白细胞减少

对在RA治疗前已出现白细胞减少者，无论是否费尔蒂综合征，大部分学者认为其RA病情处于活动状态，需要积极治疗。但临床中往往因担心白细胞低不能或不敢用DMARD，惧怕其导致白细胞或免疫力进一步下降出现感染，故此类患者多延误治疗，预后差［16］。许韩师［3］认为，普通治疗剂量的DMARD一般不会引起骨髓抑制，通过治疗自身免疫病本身造成的血细胞损害，反可改善骨髓和外周血受损状况，所以并非不能使用；建议对合并血液系统损害患者尽量先做骨髓穿刺检查，只要骨髓增生情况良好，一般不影响免疫抑制剂的应用。

结合本科室治疗该类患者经验，笔者认为首先应该明确病因，然后根据白细胞数量制定不同治疗方案。对于白细胞不低于3.0×109／L的患者，可给予普通升白细胞药物（鲨肝醇、利可群、地榆升白片等）及DMARD（艾拉莫德、甲氨蝶呤、来氟米特等其中1种）联合治疗；如白细胞仍无明显增多或疾病活动度高者，可适当加用小剂量激素（泼尼松10 mg），待白细胞上升后，激素可缓慢撤减，同时加用其他DMARD。仅先给予1种DMARD有利于判断患者自身是否对DMARD有超敏反应。对于白细胞在（2.0～3.0）×109／L的患者，可结合患者情况，必要时可先给予粒细胞集落刺激因子，然后给予激素（泼尼松10 mg或0.5 mg／kg）、普通升白细胞药物、DMARD（我科常选择艾拉莫德）联合，待白细胞正常后再行激素减量，加用其他DMARD。对于白细胞低于2.0× 109／L（中性粒细胞低于1.0×109／L）的患者，应立即给予粒细胞集落刺激因子，同时密切注意患者体温变化，预防感染，此时激素量应根据患者具体情况决定，必要时可给予激素（泼尼松1 mg／kg），应用时一定要动态观察病情变化，避免感染。而对于中性粒细胞低于0.5×109／L患者，其发生重度感染的几率明显增加，需及时隔离，监测体温，避免感染，对于是否应用大剂量激素、静脉用Ig需要根据患者情况决定；出现发热时应立即进行血、尿和其他相关分泌物的培养，决定是否予广谱抗生素治疗，并根据药物敏感性试验结果调整用药方案。如遇上述任何一种白细胞减少的情况，均应动态监测血常规。

3.RA治疗过程中出现白细胞减少

对于治疗过程中出现药物导致白细胞减少和RA导致白细胞减少的患者，病情判断更为复杂，需同时考虑是药物导致还是RA病情进展导致。临床一般认为若疾病临床症状、ESR、CRP等炎症指标均在好转，突然出现白细胞减少，考虑药源性可能性大。但对于疾病病情加重、白细胞减少者是否一定为RA病情导致，亦不能明确。药物导致骨髓抑制的机制较为复杂，有的与剂量有关，有的却与剂量无关而与机体超敏反应有关，故此类患者很难排除药物因素。故建议对于服药期间出现白细胞减少的RA患者，可遵循一定原则调整剂量或中断治疗［14］。如白细胞不低于3.0×109／L，继续服药观察；白细胞在（2.0～3.0）×109／L，减半剂量服药观察。继续用药期间，多数患者可以恢复正常；若复查白细胞仍低于3.0×109／L，或白细胞低于2.0×109／L，中断服药；建议应用DMARD时粒细胞计数应不低于1.5×109／L。

结合本科室治疗该类患者经验，笔者认为对于该类患者仍应该完善相关检查排除其他病因。如只涉及病情导致或药物导致时，按药物导致处理，遵循上述建议。同时对于白细胞不低于3.0×109／L者，可加用普通升白药物。对白细胞在（2.0～3.0）×109／L者，必要时还可加用小剂量激素（泼尼松10 mg）。白细胞低于2.0×109／L，可给予粒细胞集落刺激因子；而对于中性粒细胞低于0.5 ×109／L患者，按照严重骨髓抑制处理，隔离、预防抗感染、积极恢复骨髓功能等。如确由药物导致，减少药物用量，加用小剂量激素既可升高白细胞亦可控制RA症状。如病情导致，已加用激素增强抗炎作用，短期减少其他药物剂量影响不大，待白细胞稳定后可再加用其他药物。但如果将药物导致判断为病情导致，加用药物可导致骨髓进一步抑制，病情加重。因此，对于服药期间出现白细胞下降的RA患者，应该遵循一定原则调整剂量或中断治疗。

五、结语

RA伴白细胞减少的病因、发病机制多种多样，决定其诊治较为复杂，特别是RA治疗过程中出现白细胞减少者，以及白细胞低于2.0×109／L以下者。由于白细胞减少有感染的风险，应用DMARD、激素有导致免疫功能进一步下降使感染风险增加，同时DMARD又可使白细胞进一步下降，故使该类患者的治疗相当的棘手。在临床诊治中，我们应该在遵循一定原则下，强调个体化治疗，不盲目照搬他人的治疗模式。

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Main points of diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis accompanied with leucopenia

Wang Shasha，Wu Bin，Shao Qing.Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Chongqin 400000，China

Rheumatoid arthritis（RA）is an autoimmune disease mainly characterized as erosive arthritis.RA may affect the blood system.RA accompanied with leukopenia is relatively common in clinical practice.Clinical experience has demonstrated that these patients are poorly responsive to treatment.In this paper，the main causes，pathogenesis，diagnosis and treatment of RA complicated with leukopenia cases were summarized，aiming to provide reference for clinical treatment.

Rheumatoid arthritis；Leukopenia

2014-12-22）

（本文编辑：林燕薇）