薛燕 李晓林 王洋 张慈现 付杰 杨扬

噬血细胞综合征(HPS)首先是由Risdall等于1979年报道, 是一种多种致病因素导致的单核巨噬细胞系统反应性增生的疾病, 伴有活跃的吞噬自身血细胞的现象。临床上以发热、肝脾肿大、全血细胞减少、肝功能异常和凝血功能障碍为主要表现, 其共同特点是骨髓中分化成熟的组织细胞明显增多, 同时伴有活跃的吞噬血细胞的现象。该病起病急, 进展迅速, 预后不良, 故而在临床工作中应引起足够重视。本科2005～2014年诊治26例噬血细胞综合征患者, 临床表现及实验室检查各有特点, 现报告如下。

1 临床资料

噬血细胞综合征患者26 例, 男 16例, 女 10例, 年龄6～89 岁, 平均年龄37.6岁, 中位年龄35岁。HPS 的诊断参照2004 年国际组织细胞学会制定的HLH-2004 方案的诊断标准［1］, 以下8 项指标中符合5 项即可诊断：①发热超过7 d, 热峰≥38.5℃；②脾脏肿大(肋缘下3 cm 以上)；③外周血中两系或三系减少(包括血红蛋白<90 g/L, 血小板<100×109/L, 中性粒细胞绝对值<1.0×109/L)；④高甘油三脂血症(甘油三脂≥3.0 mmol/L)和(或)低纤维蛋白原血症［纤维蛋白原(FIB)<1.5 g/L］；⑤血清铁蛋白升高(≥500 μg/L)；⑥血浆可溶性CD25 升高(≥2400 U/ml)；⑦NK 细胞活性下降或缺乏；⑧骨髓、脾脏、脑脊液或淋巴结活检发现组织细胞增生并伴噬血细胞现象, 且无恶性疾病证据。

2 结果

2.1 临床表现 患者一般起病急, 就诊前病程1周～3个月, 平均病程21 d, 全部病例均有反复且不明原因的发热, 其中每天体温在38～39℃8 例, 超过39℃ 8例, 稽留高热4例,其余6例为持续不规则高热；淋巴结肿大11例(42.3%), 肝脾肿大15例(57.7%), 伴有黄疸6例(23.1%), 皮肤瘀斑17例(65.4%)。

2.2 实验室检查 就诊时全血细胞减少26例(100.0%), 以血小板及白细胞下降为显著, 且呈进行性下降趋势；贫血为正细胞性；血清铁蛋白升高16例(61.5%), 平均876 μg/L；血清乳酸脱氢酶增高25例(96.2%), 平均1135 IU/L；谷草转氨酶/谷丙转氨酶/总胆红素升高19例(73.1%)；凝血功能异常17例(65.4%), 可见血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)延长, 低血浆纤维蛋白原(Fbg)血症以及纤维蛋白原降解产物(FDP)增多；甘油三酯增多9例(34.6%)；NK细胞活性下降或缺乏8例(30.8%), 患者在疾病初期NK细胞活性正常或略下降, 随着疾病进展细胞活性下降较大；血浆可溶性CD25升高7例(26.9%)。

2.3 骨髓象 21例骨髓象增生活跃, 均可见成熟组织细胞和噬血细胞, 其中噬血细胞占2%～16%, 平均4.8%, 噬血细胞大小不一, 多呈不规则形或椭圆形, 直径达20～60 μm, 胞浆丰富灰兰色, 可见细颗粒及空泡, 吞噬数个或数十个粒细胞、幼红细胞、红细胞、血小板或细胞碎片, 核多为1个, 较小,常偏位, 染色质疏松呈网状, 核仁不明显。有2例骨髓中发现淋巴瘤细胞浸润, 1例发现恶性肿瘤细胞浸润。

2.4 组织细胞学检查 对17例患者进行了组织细胞学检查,淋巴结活检13例, 12例为恶性淋巴瘤(何杰金氏病1例, 外周T细胞淋巴瘤4例, 肝脾T细胞淋巴瘤1例, 弥漫大B淋巴瘤4例, 血管免疫母细胞淋巴瘤2例)及1例为结核, 12例淋巴瘤患者中有3例同时伴有EB病毒感染；肾组织活检1例为肾母细胞瘤；肺组织病理1例示肺腺癌；睾丸组织病理2例为睾丸癌。

2.5 细菌及真菌检查 4例阳性, 其中布鲁氏菌1例, 白色念珠菌1例, 金葡菌1例, 分支杆菌1例；另外EB病毒感染者5例, EBV-DNA检测结果：5.33×104～2.84×106。

2.6 治疗与转归 所有患者均给予积极支持对症治疗, 包括细胞因子促造血、成分血输注、白蛋白应用, 保肝降酶利胆以及维持水电平衡等, 其中5例EB病毒感染者给予大剂量丙种球蛋白冲击治疗0.4 g/(kg·d), 5 d。T细胞淋巴瘤给予CHOP方案或ECHOP等方案化疗, 弥漫大B细胞淋巴瘤给予RCHOP化疗, 1例何杰金氏病予ABVD方案化疗, 肺癌经切除原发灶后予顺铂及足叶乙苷化疗, 2例睾丸肿瘤予顺铂、长春地辛及博莱霉素化疗, 肾母细胞瘤手术切除后辅以VCR方案化疗。金葡菌败血症给予万古霉素治疗, 布鲁氏菌感染者给予多西环素及利福平治疗, 白色念珠菌感染者给予氟康唑、两性霉素B治疗, 结核患者给予足量长疗程抗结核治疗。

2.7 随访 4例失访, 肿瘤患者中9例死亡［死亡原因为多器官功能衰竭(MOF)、弥漫性血管内凝血(DIC)以及严重感染,存活期3个月～2.5年］, 7例存活至今, 生存期6～47个月；1例结核经抗痨治疗后痊愈；1例EB病毒相关者病程约6年,期间给予大剂量丙球冲击、环孢菌素A及VP16化疗效果均欠佳, 病情反复加重, 终死于多脏器衰竭。另1例EB病毒相关者给予大剂量丙球冲击治疗联合糖皮质激素、VP16化疗, 病情一度缓解, 但2周后又出现发热及进行性肝功能衰竭, 最终死亡。1例不明原因者经抗病毒治疗、VP16及丙球冲击治疗后病情平稳已3年余。感染引起者给予抗感染治疗,2例因高龄并发多脏器衰竭死亡外, 1例金葡菌感染者经万古霉素抗感染治愈。

3 讨论

噬血细胞综合征是由多种致病因素引起的体内免疫系统异常活化可危及生命的过度炎性反应［2］。病理改变的基本特征是骨髓、肝、脾或淋巴结内大量积聚激活的淋巴细胞、组织细胞和吞噬细胞, 由此造成毁坏性组织器官浸润。目前已认识到免疫调节异常即CTL/NK细胞的细胞毒途径的免疫下调功能障碍、免疫活性细胞积聚、炎性细胞因子大量产生在原发和继发性HPS发病机制中起核心作用［3］。IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-6 可导致发热、肝功能损害、高甘油三脂血症和凝血障碍, TNF-α、IFN-γ可抑制造血祖细胞增殖使血细胞生成减少, 同时异常增多的噬血细胞引起大量吞噬血细胞后血细胞破坏, 最终导致全血细胞减少, 活化的巨噬细胞可激活纤溶酶原导致低纤维蛋白原血症, 可分泌铁蛋白, 导致高铁蛋白血症等, 大量细胞因子浸润器官, 最终发展为多器官衰竭［4-6］。

HPS 可分为原发性HPS 及获得性HPS。原发性HPS 是由于遗传性免疫调节缺陷所致全身免疫过度激活, 致使大量炎症因子累积的一种潜在的致命的遗传性疾病, 为常染色体隐性或性染色体隐性遗传病, 常在婴幼儿时期发病［7］。获得性HPS病因较多, 其中约有78%与感染相关［8］, 病毒、细菌、真菌、支原体、立克次体、寄生虫等均可引起感染, 病毒感染最为常见, 尤其是EB病毒及巨细胞病毒感染［2,9］；肿瘤相关的HPS主要有血液系统肿瘤［1］如淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病, 以及某些实体瘤如肺癌、肾癌、脑胶质瘤等；另外自身免疫性疾病及免疫缺陷状态也是HPS的高危因素, 如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性肌炎、成人Still病以及苯妥英钠等药物也可能导致骨髓噬血细胞增多。本组病例均无家族史, 且多有明确原发病因, 故为获得性HPS, 且本组包含16例肿瘤相关性HPS。

HPS 的临床表现多样, 包括发热、肝脾大、呼吸系统症状、浅表淋巴结肿大、黄疸、皮疹、浆膜腔积液、皮肤瘀斑或出血点、中枢神经系统症状、肾功能损害等。由于起病急、进展快, 大部分患者预后不良越来越受到临床医生的关注。虽然是良性组织细胞增生性疾病, 但死亡率高达50%甚至更高, 主要死亡原因为感染、出血、弥漫性血管内凝血以及多脏器功能衰竭, 病情进展迅速者多在发病1年内死亡。但是由于许多原发疾病及早发现并有效治疗后可改善预后, 故必须重视原发病及病因的检查以尽早明确诊断, 目前认为NK细胞活性减低及血浆可溶性CD25水平升高是目前早期诊断更为敏感的指标。本组病例的原发病包括血液系统肿瘤12例,其他实体瘤4例, 结核菌感染1例, 其他细菌真菌感染3例,EB病毒相关者3例, 不明原因者3例。

HPS的治疗应该根据病情、病因实施个体化治疗。起始可以针对病因进行治疗, 可同时联合糖皮质激素及大剂量丙种球蛋白, 一旦无效需要尽快选用以依托泊苷为中心的方案。以依托泊苷为中心的方案可以较快控制危重患者的病情, 降低病死率, 应作为首选［10］。大剂量丙种球蛋白均有免疫调节及提高免疫力的双重作用, Gupta等［11］发现糖皮质激素及大剂量免疫球蛋白在风湿相关性HPS中效果较好, 血浆置换、单克隆抗体也可作为难治性HPS的二线治疗方案。一旦疾病缓解, 高危患者应进入维持治疗, 并积极寻求HLA相匹配供者, 尽早行造血干细胞移植, 造血干细胞移植已成为高危难治HPS的首选方案［12］。本组病例经过治疗, 除4例失访外, 死亡13例(59%), 其中大多为肿瘤患者, 感染病例如能早期给予大剂量丙球和加强抗感染治疗, 预后乐观。

综上所述, HPS 是由多种因素引起可危及生命的过度炎性反应, 病情凶险, 进展快, 病死率高。因此HPS的正确诊断非常重要, 在诊断HPS时1次或2次骨髓中组织细胞比例及噬血细胞比例高低并非客观, 而要将此比例的变化趋势与临床及其他实验室资料相结合, 外周血及骨髓的富集涂片也有利于对噬血组织细胞的早期发现。另外, 组织病理学以及病原菌的培养对原发病因的诊断至关重要。

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